腦出血后血腫局部凝血酶與腦水腫、神經(jīng)功能缺損相關(guān)性的臨床研究

劉育進(jìn)，尹澤黎，龔細(xì)禮，陳德平，劉雄欽

（湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院，湖南 醴陵 412200）

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)因其較高的發(fā)病率、致殘率和死亡率而嚴(yán)重危及人們的健康和生命。危及健康和生命的原因除血腫本身以及并發(fā)癥外，主要就是出血后的腦水腫形成所致。本研究將對腦出血后血腫液凝血酶濃度與血腫周圍組織水腫形成以及神經(jīng)功能缺損評分的相關(guān)性進(jìn)行研究。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

研究對象是我院神經(jīng)內(nèi)科住院病例。所有腦出血患者符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴腦出血患者的出血量在35～50 mL之間，均為基底節(jié)的殼核和內(nèi)囊區(qū)出血，未破入腦室及蛛網(wǎng)膜下腔；⑵腦出血患者的年齡在 35～75歲之間；⑶均在首次發(fā)病24 h內(nèi)入院并且行頭顱CT檢查。⑷無心肌梗塞、嚴(yán)重肝腎功能不全、糖尿病、周圍血管栓塞性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、出凝血時間異常、上消化道出血等任一疾?。虎扇朐汉笪闯霈F(xiàn)應(yīng)激性肝損傷、應(yīng)激性潰瘍、心肌梗塞等任一并發(fā)癥。

1.2 病例樣本的分組

本實(shí)驗(yàn)按臨床病例對照研究的方法，在決定微創(chuàng)治療組的同時選擇同期住院的與之匹配的病例作常規(guī)治療組對照。常規(guī)治療組：符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例30例，均給予常規(guī)治療。微創(chuàng)治療組：32例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，行顱內(nèi)血腫微創(chuàng)治療。兩組病人在年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)、平均收縮壓、平均舒張壓、血清總蛋白和白蛋白等方面無顯著差異。常規(guī)治療組和微創(chuàng)治療組病人的出血量、神經(jīng)功能評分(發(fā)病第1d)和甘露醇用量比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表 1 所示。

表1 兩組出血量、神經(jīng)功能評分(發(fā)病第1天)和甘露醇用量比較

1.3 標(biāo)本和影像資料的采集方法

1.3.1 常規(guī)治療組分別在1d、3d、5d和7d，采取外周血，取血量 2～3mL送檢測定血清凝血酶。同時，行頭部CT檢查(均在靜注甘露醇后4h且血清電解質(zhì)和血糖正常)，計(jì)算病人腦水腫、血腫體積。

1.3.2 微創(chuàng)治療組均在發(fā)病24 h內(nèi)應(yīng)用北京萬特?？萍加邢挢?zé)任公司生產(chǎn)的YL-1型一次性顱內(nèi)血腫粉碎穿刺針行微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)。病人均在1d、3d、5d和7d天從鉆顱針側(cè)管抽吸的淤血中檢測凝血酶量并行頭部CT檢查 (均在靜注甘露醇后4h且血清電解質(zhì)和血糖正常)，計(jì)算病人腦水腫、血腫體積。同時，留取外周血2～3mL，送檢測定血清凝血酶。

上述兩組病人均予以抗感染，吸氧，鎮(zhèn)靜，同時嚴(yán)密觀察病人生命體征、瞳孔和意識變化，保持呼吸道通暢，維持動脈血氧飽和度在90%以上，意識障礙者禁食24～48h，之后放置胃管鼻飼流質(zhì)，保證營養(yǎng)和維持水電解質(zhì)平衡及防止各種并發(fā)癥等處理，并常規(guī)減量或適時停用脫水藥。分別記錄病人脫水藥劑量。同時在1d、3d、5d和7d分別計(jì)算兩組病人神經(jīng)功能缺損程度評分。

1.4 指標(biāo)的測量方法

血液和血腫液凝血酶濃度測定方法：凝血酶測定試劑盒(中美科技)。血腫測量方法：選取符合條件的CT影像學(xué)中血腫面積最大值層面的圖像，再觀察血腫的層面數(shù)，用多田式公式計(jì)算出其體積即面積最大值層面長(cm)×寬(cm)×層面數(shù)(cm)/2＝血腫的體積數(shù)值(mL)[1,2]。水腫的測量方法：道理同上。算出包含血腫在內(nèi)的總體積減去血腫的體積即為水腫的體積即面積最大值層面長 (cm)×寬(cm)×層面數(shù)(cm)/2-血腫的體積＝水腫的體積數(shù)值。為了能夠客觀地表達(dá)水腫的動態(tài)變化，采用比值的測量來描述水腫的動態(tài)變化，即水腫比值＝水腫的體積數(shù)值(mL)/血腫的體積數(shù)值(mL)[3,4]。神經(jīng)功能缺失程度評分：根據(jù)1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議確定的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺失程度評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

凝血酶濃度、腦水腫比值和神經(jīng)功能缺損程度評分均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對結(jié)果進(jìn)行方差分析，并進(jìn)行組間比較。正態(tài)分布的兩變量間的用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05。

2 結(jié)果

2.1 凝血酶的動態(tài)變化及比較

兩組病人第3天血清凝血酶濃度達(dá)高峰 (P＜0.05)，微創(chuàng)治療組血腫液凝血酶濃度第3d迅速升高達(dá)高峰(P＜0.05)，第5 d和第7 d下降。兩組血清凝血酶濃度在各時間點(diǎn)比較無統(tǒng)計(jì)差異 (P＞0.05)，見表 2、3。

表2 常規(guī)治療組和微創(chuàng)治療組血清凝血酶濃度的比較

表3 微創(chuàng)治療組血腫液凝血酶濃度動態(tài)變化

2.2 腦水腫比值的動態(tài)變化及比較

常規(guī)治療組腦水腫比值第 3、5 d高于 1、7 d(P＜0.05)；微創(chuàng)治療組腦水腫比值第3天達(dá)峰值，高于 1、5、7 d(P＜0.05)；兩組腦水腫比值于第 1、3 d 比較無差異(P＞0.05)，在第5、7 d兩組腦水腫比值比較有差異(P＜0.05)。常規(guī)治療組在第5、7天腦水腫比值均大于微創(chuàng)治療組，見表4。血腫凝血酶濃度和腦水腫比值呈正相關(guān)(r=0.663,P＜0.05)；血清凝血酶濃度和腦水腫比值呈正相關(guān)(r=0.702，P＜0.05)。

表4 兩組腦水腫比值的比較

2.3 神經(jīng)功能缺失程度評分的動態(tài)變化及比較

常規(guī)治療組臨床神經(jīng)功能缺失程度評分第3、5d 高于 1、7d，P＜0.05；常規(guī)治療組第 3、5 天臨床神經(jīng)功能缺失程度評分無差異，P＞0.05；微創(chuàng)治療組臨床神經(jīng)功能缺失程度評分比值第3d高于1、5、7d(P＜0.05)；兩組臨床神經(jīng)功能缺失程度評分在第5、7d比較有差異(P＜0.05)，見表 5。血腫局部凝血酶濃度和神經(jīng)功能缺損程度評分呈正相關(guān) (r=0.553,P＜0.05)；腦水腫比值和神經(jīng)功能缺損程度評分呈正相關(guān)(r=0.569,P＜0.05)。

表5 常規(guī)治療組和微創(chuàng)治療組神經(jīng)功能缺失程度評分的比較

3 討論

目前關(guān)于腦出血后腦水腫的形成機(jī)制還不十分清楚，曾有學(xué)者認(rèn)為系血腫對局部腦組織產(chǎn)生機(jī)械性壓迫引起腦血流障礙所致。然而，越來越多的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，腦出血后高濃度的凝血酶是引起腦水腫的主要因素，而且已經(jīng)得到廣大學(xué)者的認(rèn)同。本組研究顯示腦出血后第3天血清、血腫局部凝血酶濃度均達(dá)峰值，與腦水腫高峰時間一致。從血腫液凝血酶濃度與腦水腫比值的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，腦水腫和腦出血后血腫液凝血酶濃度呈正相關(guān)，提示血腫局部凝血酶在腦水腫形成中確實(shí)起到一個非常重要的作用。

近來大量動物實(shí)驗(yàn)研究表明在腦出血形成血腫后凝血酶大量分泌，因其神經(jīng)毒性等作用導(dǎo)致腦出血后腦水腫形成和神經(jīng)功能的損傷[5,6]。在C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中加入凝血酶，24 h后測定乳酸脫氫酶(LDH)濃度發(fā)現(xiàn)，LDH濃度隨凝血酶劑量的增加而增加，證實(shí)凝血酶對腦細(xì)胞有毒性作用[7]。凝血酶還可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡[8]。Hua等發(fā)現(xiàn)[9]腦內(nèi)注入凝血酶可加重大鼠的神經(jīng)功能缺失，前肢使用功能評分與腦水腫程度平行。而同時注入凝血酶拮抗劑水蛭素，則可減輕腦出血誘導(dǎo)的細(xì)胞缺損。腦水腫最早于腦出血后4 h出現(xiàn)，于3～5 d達(dá)高峰，隨后逐漸消退。神經(jīng)缺損的時間過程與腦出血后腦水腫的過程相一致[10]。本文研究結(jié)果顯示腦出血后第3 d血清凝血酶濃度、血腫局部凝血酶濃度均達(dá)峰值與腦水腫比值和神經(jīng)功能缺損程度評分呈正相關(guān)，符合上述學(xué)者的觀點(diǎn)。

在本臨床研究中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療組和微創(chuàng)治療組在第1、3 d腦水腫比值無差異，而在隨后的第5、7 d常規(guī)治療組腦水腫比值和神經(jīng)功能缺損程度評分比微創(chuàng)治療組明顯升高，同時兩組血清凝血酶濃度并無差異，結(jié)合微創(chuàng)治療組血腫液凝血酶濃度的變化，提示很可能是微創(chuàng)治療抽取了部分血腫液，其一減輕了血腫的占位效應(yīng)、其二使血腫內(nèi)凝血酶濃度降低，減少了凝血酶對神經(jīng)細(xì)胞毒性等作用，從而使該組腦出血患者后期(＞3d)的腦水腫程度和神經(jīng)功能缺損程度評分得到改善。

本組研究結(jié)果表明，高血壓腦出血后血腫局部存在凝血酶的表達(dá)，并通過其神經(jīng)毒性等作用在腦水腫的形成機(jī)制中起著重要作用，為將來凝血酶抑制劑的臨床試驗(yàn)和應(yīng)用提供了一定的依據(jù)。由于樣本有限，今后仍需大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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