關(guān)于在中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增訂滲透壓限度規(guī)定的幾點(diǎn)思考

胡 青， 毛 丹， 簡(jiǎn)龍海， 毛秀紅， 王 柯， 季 申

(上海市食品藥品檢驗(yàn)所，上海201203)

注射劑的滲透壓是考察注射劑安全性的重要參數(shù)。注射劑在臨床使用中，均需調(diào)節(jié)滲透壓在人體可耐受范圍內(nèi)，否則將引起機(jī)體血紅細(xì)胞變形甚至破裂溶血，或者對(duì)局部組織細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用而引起疼痛［1］?！吨袊?guó)藥典》2010年版一部附錄IU注射劑項(xiàng)［2］下明確規(guī)定了靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲，而且規(guī)定了【滲透壓摩爾濃度】檢查方法。但目前中藥注射劑的各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中均無(wú)滲透壓限度的要求。中藥注射劑中滲透壓摩爾濃度測(cè)定方法的建立及合理限度的制訂，不僅可以為檢驗(yàn)工作提供可靠的法定依據(jù)，也將大大提高中藥注射劑質(zhì)量可控性和臨床使用的安全性，對(duì)于保障人民群眾安全用藥具有重大意義。

中藥注射劑中成分復(fù)雜，難以通過(guò)計(jì)算直接獲知滲透壓值，但根據(jù)vant’hoff定律，可以應(yīng)用冰點(diǎn)滲透壓儀測(cè)定滲透濃度，進(jìn)而換算為滲透壓值［3］。部分文獻(xiàn)報(bào)道［3-7］，可采用溶血法或冰點(diǎn)滲透壓儀測(cè)定中藥注射劑的滲透壓值。而從藥品檢驗(yàn)的角度考慮，本研究對(duì)部分中藥注射劑滲透壓摩爾濃度測(cè)定法及限度根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年版二部［8］附錄IX G方法進(jìn)行了試驗(yàn)，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了分析總結(jié)。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，建議可采用冰點(diǎn)滲透壓計(jì)測(cè)定中藥注射劑的滲透壓，已被國(guó)家藥典會(huì)采納，收錄入《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄。由于測(cè)定結(jié)果中數(shù)據(jù)高低差異范圍較大，各品種臨床使用方法不一，建議應(yīng)根據(jù)臨床使用方案，將注射劑進(jìn)行分類，分別制訂限度。

1 樣品收集及測(cè)定結(jié)果情況

我所共收集測(cè)定了6個(gè)品種的溶液型注射劑共105批和3個(gè)品種的凍干粉型注射劑共10批，合計(jì)9個(gè)品種115批樣品。

1．1 溶液型注射劑 6個(gè)品種，109批，結(jié)果詳見表1。

1．2 凍干粉型注射劑 3個(gè)品種，10批，結(jié)果詳見表2。

2 測(cè)定方法

參照2005年版二部附錄IX G滲透壓摩爾濃度測(cè)定法，采用OSMOMAT 030-D型冰點(diǎn)滲透壓儀，25℃下測(cè)定。溶液型注射劑直接測(cè)定，凍干粉型注射劑根據(jù)臨床用法采用相應(yīng)溶劑溶解后再行測(cè)定。

3 結(jié)果分析

3．1 2005年版二部附錄IX G滲透壓摩爾濃度測(cè)定法中采用的為冰點(diǎn)滲透壓儀，該方法操作簡(jiǎn)單，所得結(jié)果接近理論計(jì)算值，采用該法對(duì)中藥注射劑進(jìn)行滲透壓測(cè)定，有一定的可行性，可采用冰點(diǎn)滲透壓儀測(cè)定中藥注射劑滲透壓。

表1 溶液型注射劑滲透壓測(cè)定結(jié)果Tab．1 Results of osmolality of liquid injections

表2 凍干粉型注射劑滲透壓測(cè)定結(jié)果Tab．2 Results of osmolality of freezed powder injections

3．2 由于大部分生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中未對(duì)滲透壓項(xiàng)目進(jìn)行控制，故造成了不同品種之間，甚至同品種、不同廠家、不同批號(hào)之間滲透壓有所差異。本研究測(cè)定的溶液型注射劑中:(1)直接進(jìn)行靜脈滴注的品種，滲透壓值范圍為286～338 mOsmol/kg，均在等滲值290 mOsmol/kg附近，情況較好;(2)進(jìn)行肌內(nèi)注射或用大量等滲劑稀釋后進(jìn)行靜脈滴注的品種，滲透壓的數(shù)據(jù)分布范圍很大，為28～1 643 mOsmol/kg之間(例如:黃芪注射液)，如果直接進(jìn)行肌內(nèi)注射，則可能會(huì)引起刺激，如果經(jīng)大量等滲劑稀釋后再靜脈滴注，則可以大大改善滲透壓使之接近等滲;(3)凍干粉型注射劑，在根據(jù)臨床用法采用對(duì)應(yīng)的溶劑溶解后，滲透壓值均為人體可耐受范圍。

4 討論

4．1 對(duì)限度的思考:根據(jù)文獻(xiàn)［9］，對(duì)于靜脈注射劑，人體可承受相當(dāng)于0．45% ～2．7%的氯化鈉溶液的滲透壓;肌內(nèi)注射液的低滲耐受性較強(qiáng)，但不得高于等滲3倍以上，根據(jù)《中國(guó)藥典》2005年二部［8］附錄Ⅸ G，0．45% ～2．7%的氯化鈉溶液的滲透壓應(yīng)在140～830 mOsmol/kg之間。

4．2 根據(jù)調(diào)研，目前國(guó)內(nèi)外絕大多數(shù)粉針型和溶液型化學(xué)藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均無(wú)滲透壓檢查項(xiàng)，英國(guó)藥典［10］、美國(guó)藥典［11］中有個(gè)別溶液型化學(xué)藥注射劑品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)滲透壓限度作了規(guī)定(見表3)，以供臨床醫(yī)生參考。而中藥注射劑的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中均無(wú)滲透壓檢查項(xiàng)。

4．3 建議不論溶液型注射劑或凍干粉型注射劑，均應(yīng)根據(jù)臨床使用方法進(jìn)行分類，分為靜脈滴注型、靜脈注射型、肌內(nèi)注射型等類別，每一類別分別制訂限度，具體如下。

靜脈滴注型:臨床使用時(shí)以大容量直接滴入靜脈，故對(duì)滲透壓限度應(yīng)嚴(yán)格控制。本實(shí)驗(yàn)測(cè)定的數(shù)據(jù)分布在286～338 mOsmol/kg之間，根據(jù)人體所能耐受的滲透壓值及進(jìn)口化學(xué)藥物注射液的滲透壓限度，建議應(yīng)將限度嚴(yán)格控制在等滲值附近，暫訂為260 ～330 mOsmol/kg。

表3 進(jìn)口化學(xué)藥物注射劑滲透壓限度規(guī)定Tab．3 Lim its of osmolality of import chem ical drug injections

靜脈注射型:臨床使用時(shí)常以0．9%氯化鈉溶液或其他適宜溶劑稀釋至一定濃度注射入靜脈或直接注射入靜脈，容量一般為若干毫升，故限度可較靜脈滴注型注射液適當(dāng)放寬，但因其亦直接注入靜脈，故仍需控制在人體可承受的范圍內(nèi)。建議以臨床使用方法配制成待測(cè)溶液后進(jìn)行測(cè)定，限度暫訂為260 ～500 mOsmol/kg。

肌內(nèi)注射型:臨床使用時(shí)直接注入肌肉組織，但因注射容量一般較小，故限度可以適當(dāng)放寬，但仍需控制在人體可承受的范圍內(nèi)。本實(shí)驗(yàn)測(cè)定的數(shù)據(jù)顯示該類型注射劑滲透壓情況混亂，急需整治。根據(jù)人體可承受的滲透壓范圍，暫將限度暫訂為140～830 mOsmol/kg。

其他類型(脊內(nèi)注射、皮下注射等):建議除另有規(guī)定外，均應(yīng)按照臨床使用方法采用對(duì)應(yīng)溶劑配制待測(cè)溶液，限度從嚴(yán)控制在等滲值附近，暫訂為260 ～330 mOsmol/kg。

綜上，《中國(guó)藥典》2010年版一部已提供了中藥注射劑滲透壓摩爾濃度測(cè)定法，并規(guī)定中藥注射劑滲透壓應(yīng)符合規(guī)定，但由于缺乏對(duì)品種項(xiàng)下具體的限度規(guī)定，造成對(duì)測(cè)定結(jié)果難以判定，建議中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中早日增訂滲透壓的限度規(guī)定［12］，有效保障用藥的安全。

［1］顧立素，張斗勝，胡昌勤．探討靜脈輸液滲透壓質(zhì)量控制中存在的問(wèn)題［J］．中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2007，8(1):19．

［2］國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典:2010年版一部［S］．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄70．

［3］馮 怡，鄧遠(yuǎn)輝，陳燕芬，等．應(yīng)用冰點(diǎn)滲透壓計(jì)測(cè)定中藥注射劑及滴眼劑的滲透壓［J］．廣州醫(yī)藥，2003，23(1):15．

［4］賈紅慧，鄧?yán)^紅．用溶血法測(cè)定中藥注射劑滲透壓的探討［J］．中成藥研究，1988(3):8．

［5］賈紅慧，鄧?yán)^紅．9種中藥?kù)o脈注射劑滲透壓值的測(cè)定［J］．中成藥，1990，12(12):5．

［6］朱社敏，匡 榮，王 丹，等．參麥注射液滲透壓和溶血率現(xiàn)狀的調(diào)查［J］．藥物評(píng)價(jià)研究，2010，33(1):5．

［7］曹鳳習(xí)，張 文．常見靜脈注射液滲透壓考察［J］．藥物鑒定，2008，17(10):36．

［8］國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典:2005年版二部［S］．北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄65．

［9］黃泰康．中成藥學(xué)［M］．2版．北京:中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，1994:416-431．

［10］British Phanmacopoeia Commission．British Pharmacopoeia［S］．England:the stationary office，2010:Appendix VN．

［11］The United States Phamacopieial Convention．USP 33［S］．USA:The United States Pharmacopeial Convention，2009:Appendix 785．

［12］王 波，李 斌，孫吉令．六種靜脈輸液品種滲透壓摩爾濃度考察結(jié)果分析［J］．中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2010，11(5):351．