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    復(fù)方丹參片對(duì)急性腦缺血大鼠藥理作用的探討1)

    2011-09-13 09:06:06覃仁安張超群余小平周德生
    關(guān)鍵詞:丹參片血塞通腦缺血

    覃仁安,張超群,余小平,胡 華,周德生

    復(fù)方丹參片主要由丹參、三七、冰片等組成。具有活血化瘀、理氣止痛等功效,臨床用于胸中憋悶、心絞痛,療效良好[1]。目前復(fù)方丹參片在治療腦缺血方面的實(shí)驗(yàn)報(bào)道為數(shù)不多,治療機(jī)制不詳。本研究采用Longa改良栓線法造成大鼠急性局灶性腦缺血模型,觀察復(fù)方丹參片對(duì)急性腦缺血大鼠治療效果,探討復(fù)方丹參片治療急性腦缺血大鼠的藥理作用。

    1 資料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及藥品 健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(湖南中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供,清潔級(jí))約190只,體重(205±10)g。復(fù)方丹參片由廣州白云山和記黃埔中藥有限公司提供(批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z44023372)。灌胃劑量相當(dāng)于生藥0.630g/kg,為成人劑量的7.0倍。血栓通膠囊(批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025972),產(chǎn)自黑龍江省珍寶島制藥有限公司哈爾濱分公司,每粒裝0.18g(含三七總皂苷100mg)。

    1.2 急性腦缺血?jiǎng)游锬P偷慕?參照Longa等腔內(nèi)線栓法[2]。動(dòng)物清醒后具備同側(cè)Horner氏征為研究對(duì)象。

    1.3 分組與方法 將大鼠隨機(jī)分為正常組、假手術(shù)組、模型組、血栓通膠囊組、復(fù)方丹參片組。正常組不造模,假手術(shù)組不插線,其余步驟與模型組相同。分別于24h,3d,7d等時(shí)間點(diǎn)灌胃。正常組蒸餾水10mL/kg灌胃。模型組造模成功后,蒸餾水10mL/kg灌胃。血栓通膠囊組、復(fù)方丹參片低劑量組和復(fù)方丹參片高劑量組均各自在急性腦缺血大鼠造模前1h灌胃,以后每隔12h灌胃1次。分別在各時(shí)間點(diǎn)結(jié)束后觀察神經(jīng)功能缺損評(píng)分,取腦組織,進(jìn)行相應(yīng)指標(biāo)檢測(cè)。

    1.4 檢測(cè)指標(biāo) 在造模灌胃后24h、3d、7d觀察大鼠活動(dòng)情況、反應(yīng)狀況等一般癥狀。神經(jīng)功能缺損評(píng)分,按照Z(yǔ)ausinger六分法[3]。缺血腦組織和對(duì)側(cè)相應(yīng)部位腦組織的病理學(xué)檢查(HE染色)。梗死體積百分率:TTC染色。將染色后腦組織切片攝影輸入計(jì)算機(jī),AutoCAD軟件計(jì)算每個(gè)大腦8個(gè)腦片16個(gè)平面腦梗死面積和損傷側(cè)總面積,以梗死面積占損傷側(cè)大腦總面積的百分比作為統(tǒng)計(jì)參數(shù)。血管新生相關(guān)蛋白指標(biāo)測(cè)定,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的檢測(cè)采用免疫組織化學(xué)(ABC法);血管生成素(Ang)-1、Ang-2的檢測(cè)陽(yáng)性表達(dá)的部位采用Image-Pro Plus(IPP)圖像處理系統(tǒng)進(jìn)行分析,400倍高倍鏡下每張切片隨機(jī)選擇10個(gè)視野觀察,結(jié)果以積分光密度值(IOD)表示,取其平均光密度值。

    2 結(jié) 果

    2.1 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 非治療組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)功能缺損評(píng)分無(wú)顯著變化。治療組評(píng)分隨著時(shí)間的推移逐漸提高,且復(fù)方丹參片組評(píng)分高于其余組。詳見(jiàn)表1。

    表1 各組神經(jīng)功能缺損評(píng)分及腦組織梗死面積比較(±s)

    表1 各組神經(jīng)功能缺損評(píng)分及腦組織梗死面積比較(±s)

    組別 n 神經(jīng)功能缺損(分) 梗死面積(%)正常組24h 10 5.00±0.00 0.05±0.01 3d 10 5.00±0.00 0.03±0.05 7d 10 5.00±0.00 0.00±0.04假手術(shù)組24h 10 5.00±0.00 1.00±0.01 3d 10 5.00±0.00 0.01±0.02 7d 10 5.00±0.00 0.08±0.04模型組24h 10 1.00±0.45 46.01±0.09 3d 10 0.95±0.11 47.22±0.01 7d 10 0.60±0.21 46.02±0.02血塞通膠囊組24h 10 1.53±0.45 46.92±0.02 3d 10 1.65±0.56 46.02±0.612)7d 10 1.60±0.53 44.03±0.132)復(fù)方丹參片組24h 10 1.43±0.411) 48.01±0.08 3d 10 1.85±0.781) 46.00±0.022)7d 10 2.13±0.651) 41.00±0.122)與血塞通膠囊組比較,1)P<0.05;與假手術(shù)組比較,2)P<0.01

    2.2 各組TTC染色法測(cè)腦梗死面積 腦組織TTC染色后,正常組織染成紅色,梗死灶染成白色。大腦中動(dòng)脈缺血再灌注后,梗死灶位于左側(cè)額葉、頂葉、顳葉皮層及新紋狀體外側(cè)部。正常組和假手術(shù)組大鼠的大腦切片經(jīng)TTC染色后未發(fā)現(xiàn)有腦梗死現(xiàn)象,模型組在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)后的梗死面積無(wú)顯著變化。模型組、血塞通膠囊組和復(fù)方丹參片組在24h后梗死面積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在3d和7d后血塞通膠囊組和復(fù)方丹參片組梗死面積均有不同程度的縮小,其中復(fù)方丹參片組梗死面積減少更為顯著(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

    2.3 缺血腦組織和對(duì)側(cè)相應(yīng)部位腦組織的病理學(xué)檢查 正常組、假手術(shù)組在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)腦組織病理形態(tài)學(xué)無(wú)明顯改變,神經(jīng)元排列整齊,結(jié)構(gòu)清晰,細(xì)胞核核膜完整,核仁明顯。模型組、血塞通膠囊組、復(fù)方丹參片組1d,光鏡下可見(jiàn)腦神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰、正常,未見(jiàn)腦水腫和其他病變,3d、7d后均有不同程度的腦皮質(zhì)和側(cè)腦室旁多發(fā)性軟化灶形成,部分腦組織小血管中可見(jiàn)血栓栓子,軟化灶周?chē)X組織水腫明顯。此病理性改變以模型組為重。造模后3d,模型組腦水腫仍很明顯,軟化灶內(nèi)還可見(jiàn)較多格子細(xì)胞;血塞通膠囊組軟化灶內(nèi)格子細(xì)胞更多,神經(jīng)元有不同程度的變性、壞死、脫失,并可見(jiàn)神經(jīng)元被吞噬現(xiàn)象,神經(jīng)元數(shù)量減少,并在其周邊區(qū)部位有小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。這種現(xiàn)象在復(fù)方丹參片組也會(huì)發(fā)現(xiàn),但是相對(duì)比較輕微。模型組、血塞通膠囊組、復(fù)方丹參片組7d,模型組部分大鼠腦內(nèi)有軟化囊腫形成,囊壁有膠質(zhì)細(xì)胞增生、肉芽組織形成,部分大鼠腦組織中可見(jiàn)較多的格子細(xì)胞,也有部分大鼠腦組織內(nèi)有肉芽瘢痕形成。復(fù)方丹參片組除少數(shù)大鼠腦內(nèi)有未完全機(jī)化的軟化灶以外,大部分可見(jiàn)肉芽瘢痕形成,在保護(hù)神經(jīng)元與增強(qiáng)病變修復(fù)方面作用均較明顯。

    2.4 血管新生因子的表達(dá) 正常組、假手術(shù)組大鼠腦組織梗死灶周?chē)鷮?duì)應(yīng)部位僅有少量的VEGF、bFGF表達(dá),主要為為黃褐色胞漿著色。模型組、血塞通組、復(fù)方丹參片組表達(dá)增加,VEGF蛋白陽(yáng)性表達(dá)主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,其次為神經(jīng)細(xì)胞及血管,梗死灶周?chē)^核心顯著;bFGF在正常腦組織皮層低水平表達(dá)。bFGF蛋白在星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)水平較高,在神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)較弱。二者的陽(yáng)性表達(dá)在3d后達(dá)到高峰,7d后顯著下降。復(fù)方丹參片組的陽(yáng)性表達(dá)明顯優(yōu)于血塞通膠囊組(P<0.05)。顯微鏡下觀察Ang免疫組化染色結(jié)果顯示,正常大鼠腦內(nèi)幾乎所有區(qū)域均為淡棕色,其中缺血邊緣組織染色較強(qiáng)。模型組大鼠腦缺血24h后大腦中動(dòng)脈供血區(qū)皮層表達(dá)明顯增強(qiáng)(OD值0.204 01);3d后Ang在上述區(qū)域表達(dá)進(jìn)一步升高,達(dá)到最高值(OD值0.2491);7d后大鼠上述區(qū)域Ang表達(dá)仍明顯高于正常組(OD值分別為0.214 00和0.210 02),但較再灌注24h組有所降低;在藥物治療組大鼠缺血區(qū)缺Ang表達(dá)更明顯。復(fù)方丹參片組Ang表達(dá)在3d組和7d組均明顯高于血塞通膠囊組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2、表3。

    表2 VEGF、BFGF在各組鼠大腦白質(zhì)的表達(dá)(±s)

    表2 VEGF、BFGF在各組鼠大腦白質(zhì)的表達(dá)(±s)

    組別 n VEGF BFGF正常組24h 10 1.00±0.11 1.00±0.41 3d 10 0.00±0.01 1.00±0.12 7d 10 0.10±0.02 2.00±0.03假手術(shù)組24h 10 1.15±0.40 1.05±0.12 3d 10 0.16±0.21 1.76±0.51 7d 10 0.26±0.42 1.01±0.55模型組24h 10 19.55±1.01 17.01±0.59 3d 10 20.11±0.42 19.23±0.57 7d 10 20.35±0.87 15.95±0.33血塞通膠囊組24h 10 29.36±1.01 19.41±0.45 3d 10 32.65±1.04 22.96±0.57 7d 10 30.53±3.13 17.99±0.48復(fù)方丹參片組24h 10 30.56±1.261) 18.01±0.131)3d 10 35.96±1.561) 25.36±0.441)7d 10 21.75±0.361) 21.56±2.45與模型組比較,1)P<0.05

    表3 Ang-1、Ang-2在各組鼠大腦白質(zhì)的表達(dá)(IOD sum)

    3 討 論

    中醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性中風(fēng)是各種致病因素作用下發(fā)生的“腦絡(luò)瘀阻”,其病理因素有風(fēng)、火(熱)、痰(飲)、瘀、毒五種,病理關(guān)鍵是瘀血。治療性血管新生能有效地恢復(fù)腦組織血供,促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)和抗凋亡?;钛伸铕觯鲅t新血生,稱(chēng)之“祛瘀生新”。“生新”不僅是傳統(tǒng)意義上的生新血,而且還包含有“生新絡(luò)”的含義,瘀血去,則新血及新絡(luò)生,生新又反過(guò)來(lái)促進(jìn)瘀血的祛除。

    血管新生是指在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中或創(chuàng)傷修復(fù)、缺血缺氧和炎癥等情況下原有微血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)過(guò)生芽、遷移、增殖與基質(zhì)重塑等形成新毛細(xì)血管的過(guò)程[4]。VEGF具有特異性促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和血管生長(zhǎng)的作用,且依據(jù)其濃度不同發(fā)揮的作用也不同,低濃度時(shí)血管新生占優(yōu)勢(shì),高濃度時(shí)血管發(fā)生占優(yōu)勢(shì)[5]。bFGF是一種多效能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子,bFGF能在細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換中誘導(dǎo)并促進(jìn)G0、G1期細(xì)胞進(jìn)入S期,從而實(shí)現(xiàn)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速增殖與分化[6]。血管生成素是一組分泌型的細(xì)胞因子,該細(xì)胞因子家族在血管重塑、胚胎血管發(fā)育、癌癥等研究熱點(diǎn)中起著重要作用,具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)新血管生成[7],在血管生成過(guò)程中其調(diào)節(jié)和引導(dǎo)作用,防治血管畸形的發(fā)生。腦缺血患者腦內(nèi)新生血管數(shù)目越多則生存時(shí)間越長(zhǎng)[8]。

    本實(shí)驗(yàn)證明,復(fù)方丹參片可提高急性腦缺血大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分,改善缺血組織的病理形態(tài),縮小腦梗死面積,提高缺血腦組織的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF、bFGF)和血管生成素(Ang-1和Ang-2)水平,初步考慮復(fù)方丹參片以增加血管新生因子來(lái)促進(jìn)新生血管形成,但其具體作用機(jī)制及其環(huán)節(jié),還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

    [1]曾昭枝.復(fù)方丹參片伍用阿司匹林治療中老年人心肌缺血的臨床觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,6(6):80.

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    [4]Michael simons modern condepts in angiogenesis michael simons dartmouth medical school,USA Gabor m rubanyi cardium therapeutics inc,USA imperial[J].College Press,2007,430.

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