老年前列腺癌去勢(shì)治療對(duì)血清脂聯(lián)素及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的影響

周萍 富路 王秋軍 高倩萍

研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化(AS)和心血管疾病發(fā)病率升高與雄激素水平低下有關(guān)，睪酮可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)環(huán)節(jié)，如血脂代謝、凝血功能、炎癥因子等［1-2］，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)是全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，本文通過(guò)對(duì)前列腺癌去勢(shì)治療患者的橫斷面研究，探討內(nèi)源性睪酮缺失對(duì)AS危險(xiǎn)因素及頸總動(dòng)脈IMT的影響。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象及分組 橫斷面研究，研究對(duì)象分3組:(1)2005年1月至2009年1月在我院泌尿外科明確診斷原發(fā)性局限性前列腺癌并行前列腺及睪丸全切≥1年的老年患者32例，年齡68～77歲，平均(72.5±6.62)歲。經(jīng)胸部X線、腹部B超、血液生化、前列腺特異性抗原(PSA)、腫瘤抗原因子、骨掃描等檢查除外其他部位惡性腫瘤及前列腺癌轉(zhuǎn)移(CAS組);(2)同期單純前列腺肥大局部前列腺切除患者32例(PH組)，年齡 65～75歲，平均(69.5±5.91)歲;(3)年齡匹配的對(duì)照組30例，年齡68～75歲，平均(70.5±4.83)歲。所有入選對(duì)象均無(wú)糖尿病史，除外惡性腫瘤、急性感染、心力衰竭、創(chuàng)傷、肝腎功能不全及貧血等疾病。

1.2 主要試劑和實(shí)驗(yàn)儀器 總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)、雌二醇(E2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)用放射免疫法(試劑盒北京華英生物公司提供)，一氧化氮(NO)用硝酸還原酶法測(cè)定(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供)，脂聯(lián)素(Adip)用夾心法測(cè)定(試劑盒由美國(guó)R＆D公司提供);心臟彩色多普勒超聲儀(VIVID FIVE US GE公司)。

1.3 血液標(biāo)本采集及生化指標(biāo)測(cè)定 所有對(duì)象禁食12 h后相同條件下由專人測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓、腰圍(肋弓下緣和髂骨棘最高點(diǎn)連線的中點(diǎn))、臀圍(股骨大轉(zhuǎn)子水平)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)［BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)］和腰臀比［WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)］;清晨6:00取空腹靜脈血6 ml收集血清，送生化室檢測(cè)血脂、血糖等，其余血清凍存于-80℃待測(cè)。

1.4 頸動(dòng)脈檢測(cè) 受試者休息15 min后平臥，頭頸仰伸暴露頸總動(dòng)脈，自頸動(dòng)脈起始部作縱向及橫向檢查，依次顯示頸總動(dòng)脈、分叉部及分叉遠(yuǎn)端約2 cm范圍內(nèi)的頸內(nèi)和頸外動(dòng)脈，測(cè)量頸總動(dòng)脈(距分叉部位下1 cm)IMT，取雙側(cè)平均值作為測(cè)量值。如頸動(dòng)脈分叉部位下1～2 cm處有斑塊，則在斑塊近端鄰近位置進(jìn)行測(cè)量，取3次測(cè)量平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析(One way ANOVA)，相關(guān)檢驗(yàn)用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般資料比較 3組間平均年齡、吸煙史、BMI、血壓、空腹血糖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);CAS組與對(duì)照組比較血清TT、FT水平明顯降低(P＜0.01)，PH組和對(duì)照組睪酮水平在正常范圍;CAS組與對(duì)照組比較，WHR顯著增高(P＜0.05)、脂蛋白(a)［Lp(a)］水平增高(P＜0.05)、三酰甘油(TG)水平增高(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 3組間激素水平及代謝指標(biāo)一般情況比較(±s)

表1 3組間激素水平及代謝指標(biāo)一般情況比較(±s)

注:HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;ApoA:載脂蛋白A;ApoB:載脂蛋白B;與對(duì)照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

2.2 去勢(shì)對(duì)Adip、ET-1、NO及IMT的影響 CAS組與對(duì)照組比較NO水平增高［(103.70±29.90)μmol/L比(84.78±24.90)μmol/L，P ＜0.01］，IMT 增厚［(0.94±0.09)mm比(0.84±0.08)mm，P ＜0.05］，ET-1水平組間無(wú)明顯差異(P＞0.05);Adip降低［(1.43±0.59)mg/L比(2.18±0.86)mg/L，P ＜0.05］。見(jiàn)表2。

表2 3組NO、ET-1、Adip、IMT比較(±s)

表2 3組NO、ET-1、Adip、IMT比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別 NO(μmol/L) ET-1(pg/ml) IMT(mm) Adip(mg/L)CAS組(n=32) 103.70±29.90＊＊ 63.70±20.80 0.94±0.09* 1.43±0.59*PH組(n=32) 94.76±26.80* 68.40±19.40 0.89±0.13 2.48±1.23對(duì)照組(n=30) 84.78±24.90 66.40±16.40 0.84±0.08 2.18±0.86

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示IMT分別與FT負(fù)相關(guān)(r=-0.382，P=0.04)、與 Adip負(fù)相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)，與 ET-1 正相關(guān)(r=0.527，P=0.036);此外，Adip分別與 TT和 FT正相關(guān)(r=0.706，P=0.002 和 r=0.535，P=0.033)，與 IMT 負(fù)相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)。

表3 IMT及Adip與性激素之間的Pearson相關(guān)分析

3 討論

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)腫瘤，去勢(shì)療法常用于治療局限和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，是導(dǎo)致男性性腺功能減退的典型模型，性腺功能減退的男性具有較高的心血管疾病死亡率，不依賴于多種危險(xiǎn)因素和若干環(huán)境條件［3-4］，English 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者血清生物有效性睪酮及FT指數(shù)顯著低于非冠心病男性患者，推測(cè)睪酮可能參與AS的發(fā)生和發(fā)展。

頸動(dòng)脈AS是全身AS的一個(gè)縮影，主要表現(xiàn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、不光滑、局限性隆起，頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT及斑塊積分是臨床定量評(píng)價(jià)AS嚴(yán)重程度的無(wú)創(chuàng)方法［6］，關(guān)于睪酮與頸動(dòng)脈IMT關(guān)系的報(bào)道不完全一致，Hak等［4］根據(jù)主動(dòng)脈鈣化積分判定AS程度，研究?jī)?nèi)源性激素與老年人AS關(guān)系，結(jié)果表明老年男性血清TT與AS顯著獨(dú)立負(fù)相關(guān);Makinen等［7］研究顯示男性更年期人群頸動(dòng)脈粥樣硬化程度增加;Fukui等［8］研究血清睪酮水平和2型糖尿病男性頸動(dòng)脈IMT關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清FT與頸動(dòng)脈IMT負(fù)相關(guān)，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅FT、收縮壓與頸動(dòng)脈IMT獨(dú)立相關(guān)，TT與頸動(dòng)脈IMT及前列腺炎綜合征無(wú)明顯相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，老年前列腺癌去勢(shì)治療后與正常對(duì)照組比較頸動(dòng)脈IMT明顯增厚(P＜0.05)，且分別與FT負(fù)相關(guān)(P＜0.05)、與 Adip負(fù)相關(guān)(P＜0.01)，與ET正相關(guān)(P＜0.05)，進(jìn)一步證明睪酮水平降低可能直接參與AS的發(fā)生和發(fā)展，而生理水平的睪酮對(duì)男性心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。

此外，本研究顯示，去勢(shì)后反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)NO水平增高，而ET-1水平未見(jiàn)明顯變化，去勢(shì)組Adip水平較對(duì)照組明顯降低，且與TT和FT水平正相關(guān)，同時(shí)，Adip與 IMT正相關(guān)。據(jù) Kistorp等［9］報(bào)道，血清Adip可作為心血管疾病患者的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)報(bào)因子之一。目前已經(jīng)了解的Adip對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的影響有:增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性血管舒張;抑制動(dòng)脈硬化;抑制血管黏附分子清道夫受體的表達(dá);降低腫瘤壞死因子水平等，提高體內(nèi)血漿Adip水平可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Adip作為所有脂肪細(xì)胞因子中唯一負(fù)性調(diào)節(jié)激素，在血液中相對(duì)較高濃度循環(huán)，具有抗炎癥、抗糖尿病、抗AS等特性，內(nèi)臟肥胖患者Adip循環(huán)濃度減少，不僅引起胰島素抵抗和高血糖，也可以導(dǎo)致內(nèi)皮血管功能紊亂。而Adip在血液中的濃度存在性別差異，女性較男性高［10］，睪酮對(duì)Adip影響的報(bào)道存在很多爭(zhēng)議和矛盾，有正性報(bào)道［10-11］，認(rèn)為睪酮替代治療可增加性功能低下患者 Adip的水平，有負(fù)性報(bào)道［12-13］，認(rèn)為雄激素降低血漿Adip，雄激素誘導(dǎo)的低Adip血癥可能與男性高危險(xiǎn)胰島素抵抗和AS相關(guān)，原因可能與體內(nèi)睪酮的基礎(chǔ)水平不同有關(guān)，而睪酮對(duì)Adip的影響是直接作用的結(jié)果還是體內(nèi)脂肪重新分布的間接影響，目前尚無(wú)定論。但無(wú)論男性還是女性，Adip都與性激素結(jié)合蛋白明顯正相關(guān)［10］。因此推測(cè)，睪酮可能通過(guò)對(duì)NO及Adip等的作用參與調(diào)節(jié)AS的發(fā)生和發(fā)展。

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