培美曲塞聯(lián)合鉑類對比吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析

姜金 李倫 王曉晶 田金徽 王權(quán) 林喬

近年來,中國肺癌的死亡率上升速度居高不下,已經(jīng)成為我國惡性腫瘤死亡的首位原因[1].據(jù)衛(wèi)生部全國腫瘤防治研究辦公室提供的資料,自2000年-2005年間,中國肺癌患者人數(shù)估計(jì)增加了12萬人,其中,男性從2000年的26萬人增加到2005年的33萬人,同期女性從12萬人增加到17萬人.目前我國肺癌發(fā)病率每年增長26.9%,如不采取有效控制措施,預(yù)計(jì)到2025年,我國肺癌患者將達(dá)到100萬,成為世界第一肺癌大國[1].非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌患者的75%-80%,且多數(shù)確診時(shí)已為晚期[2].目前,鉑類藥物聯(lián)合第三代化療藥物--吉西他濱已成為晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[3],但是吉西他濱聯(lián)合鉑類方案(GP方案)治療NSCLC在總有效率、1年生存時(shí)間等方面仍然不盡如人意,而且其不良反應(yīng)如血小板減少、貧血較多,影響了患者的依從性[4].培美曲塞是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物,2008年9月30日美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療藥物[5],主要通過抑制葉酸代謝途徑中多個(gè)關(guān)鍵酶的活性,從而影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成,進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA合成,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[6].

培美曲塞聯(lián)合鉑類方案(PP方案)作為新的化療方案,與一線的化療方案GP方案相比是否有更好的療效與安全性目前尚無定論.本研究旨在運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法比較兩方案治療晚期NSCLC的有效性與安全性,以期為臨床實(shí)踐提供決策依據(jù).

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),無論是否采用盲法.

1.1.2 研究對象 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的III期、IV期的NSCLC患者,且卡氏評分>60分或者體能狀態(tài)(performance status, PS)評分≤2分,心、肝、腎功能基本正常.

1.1.3 干預(yù)措施 培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑) vs 吉西他濱聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑).

1.1.4 結(jié)局測量指標(biāo) 有效率、總生存時(shí)間、1年生存率、血液學(xué)毒性、消化道毒性、脫發(fā)等.

1.2 檢索策略 用(pemetrexed OR alimta)AND(gemcitabine OR Garza)AND(carboplatin OR cisplatin OR oxaliplatin OR nedaplatin OR le platinum)AND(lung cancer OR lung neoplasms)檢索Pubmed(1966.1-2010.8)、EMBASE(1974.1-2010.8)、Cochrane Library(截至2010年第8期);用(培美曲塞或者力比泰)并且(吉西他濱或者健擇)并且(卡鉑或者順鉑或者奧沙利鉑或者奈達(dá)鉑或者樂鉑)并且(肺癌或者肺腫瘤)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI, 1994.1-2010.8)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM, 1978.1-2010.8)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP, 1989.1-2010.8),RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0,所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定.

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 2位研究者交叉核對納入研究的結(jié)果,對有分歧的意見通過討論或由第3位研究者決定是否納入.缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充.提取的信息資料主要包括:①一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源和參加中心數(shù);②研究特征:研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施;③結(jié)局指標(biāo).

1.4 質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane評價(jià)手冊5.0評價(jià)RCT質(zhì)量的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7],2位評價(jià)員獨(dú)立對6條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià):①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③對研究對象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測量者采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其它偏倚來源.針對每一項(xiàng)研究結(jié)果,對上述6條內(nèi)容做出"是"(低度偏倚)、"否"(高度偏倚)和"不清楚"(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷.完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),即為"正確或充分"者,其發(fā)生各種偏倚的可能性最小,質(zhì)量為A級;≥上述1條描述不清楚者為部分滿足,質(zhì)量為B級;≥上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性,質(zhì)量為C級.

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用國際Cochrane協(xié)作組提供的Revman 5.0軟件,計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio, OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference, MD).各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)表示.各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn).當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1, I2<50%),采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1, I2>50%),分析其異質(zhì)性來源,對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,若兩項(xiàng)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析.異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究,進(jìn)行敏感性分析.如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí),采用描述性分析.

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)制定的檢索式初檢到相關(guān)文獻(xiàn)143篇,通過閱讀文題和摘要,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究68篇,初步納入相關(guān)研究75篇;通過閱讀全文,排除非RCT 45篇及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究26篇,最終納入RCT研究4篇[8-11].文獻(xiàn)的篩選過程見圖1.4項(xiàng)RCT研究共納入患者2,235例,進(jìn)入分析的研究兩組基線資料均具有可比性,一般情況見表1.

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入的研究均為RCT,其中1項(xiàng)研究[8]采用隨機(jī)數(shù)字表法,1項(xiàng)研究[11]采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)化法,1項(xiàng)研究[10]為區(qū)組隨機(jī);納入研究均未描述是否對分配方案進(jìn)行隱藏、是否實(shí)施盲法和是否有其它可能的偏倚;2項(xiàng)研究[10,11]報(bào)道了數(shù)據(jù)缺失,未進(jìn)行意向性治療(intention-to-treat analysis, ITT)分析;納入研究均無選擇性報(bào)告結(jié)果(圖2).3項(xiàng)研究[8,10,11]被評為B級,1項(xiàng)研究[9]被評為C級.

圖 2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Fig 2 Quality evaluation of included trials

2.3 meta分析

2.3.1 1年生存率(圖3) 3項(xiàng)研究[8,10,11]報(bào)道了1年生存率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.91, I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示兩方案在1年生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.09, 95%CI: 0.91-1.29).

2.3.2 有效率(圖3) 2項(xiàng)研究[8,9]報(bào)道了疾病治愈有效率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.79, I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示兩方案在疾病有效率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.00, 95%CI: 0.40-2.52).

圖 3 PP方案與GP方案治療晚期NSCLC的1年生存率、有效率的情況Fig 3 The one-year survival rate, response rate with pemetrexed plus platinum vs gemcitabine plus platinum for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)

2.3.3 總生存時(shí)間(圖4) 2項(xiàng)研究[10,11]報(bào)道了總生存時(shí)間,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23, I2=30%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示PP方案的總生存時(shí)間比GP方案長(MD=0.26, 95%CI: 0.21-0.3).

圖 4 PP方案與GP方案治療晚期NSCLC的總生存時(shí)間Fig 4 The overall survival time with pemetrexed plus platinum vs gemcitabine plus platinum for advanced NSCLC

表 1 納入研究的一般特征Tab 1 The characteristics of included stud

圖 5 PP方案與GP方案治療晚期NSCLC粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血、惡心嘔吐、脫發(fā)的發(fā)生情況Fig 5 The neutropenia, thrombocytopenia,leukopenia, anemia, nausea/vomiting, alopecia with pemetrexed plus platinum vs gemcitabine plus platinum for advanced NSCLC

2.3.4 粒細(xì)胞減少(圖5) 4項(xiàng)研究[8-11]報(bào)道了粒細(xì)胞減少,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.31, I2=17%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示PP方案導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少明顯少于GP方案(OR=0.51, 95%CI:0.42-0.63).

2.3.5 血小板減少(圖5) 4項(xiàng)研究[8-11]報(bào)道了血小板減少,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.43, I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示PP方案導(dǎo)致的血小板減少明顯少于GP方案(OR=0.38, 95%CI:0.31-0.47).

2.3.6 白細(xì)胞減少(圖5) 2項(xiàng)研究[8,10]報(bào)道了白細(xì)胞減少,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65, I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示PP方案導(dǎo)致的白細(xì)胞減少明顯少于GP方案(OR=0.36,95%CI: 0.24-0.54).

2.3.7 貧血(圖5) 2項(xiàng)研究[10,11]報(bào)道了貧血,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06, I2=71%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示兩方案在貧血的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.72, 95%CI: 0.38-1.35).

2.3.8 惡心嘔吐(圖5) 4項(xiàng)研究[8-11]報(bào)道了惡心嘔吐,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03, I2=61%).采用隨機(jī)效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示兩方案在惡心嘔吐方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.32, 95%CI: 0.91-1.90).

2.3.9 脫發(fā)(圖5) 2項(xiàng)研究[8,11]報(bào)道了脫發(fā),各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.61, I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,meta分析結(jié)果顯示PP方案導(dǎo)致的脫發(fā)少于GP方案(OR=0.51, 95%CI: 0.39-0.66).

3 討論

meta結(jié)果顯示:在療效方面,與GP方案相比,PP方案在治療晚期NSCLC的有效率和1年生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)無意義,但延長了總生存時(shí)間;在不良反應(yīng)方面,PP方案的血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、貧血和脫發(fā)等事件發(fā)生率較GP方案低,而在消化道毒性如惡心嘔吐方面,兩方案的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

20世紀(jì)90年代以來,第三代化療藥物如GP方案已成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[12].吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物,研究[13,14]表明其對多種實(shí)體瘤如NSCLC療效較好.但是GP方案具有相對高的致白細(xì)胞和血小板減少的骨髓毒性,影響了臨床的推廣使用.隨著新型多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲塞的出現(xiàn),培美曲塞聯(lián)合鉑類的新的化療方案是否具有更好的療效和安全性,成為臨床醫(yī)師關(guān)注的課題.

培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物,作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個(gè)酶,包括胸苷酸合成酶,二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的嘌呤和嘧啶合成受阻,最終使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期,因而具有抗癌作用[15].而且,培美曲塞還具有顯著的抗葉酸代謝能力,該作用強(qiáng)度比其它的抗葉酸藥物如氨甲喋呤高100倍[16],所以PP方案在總生存時(shí)間方面長于GP方案,一方面是由于以上原因,另一方面Gr?nberg等[10]的研究中采用PP方案的肺癌患者PS=2的患者的比例(22%)少于采用PP方案的PS=2的患者,因?yàn)橛醒芯縖17]揭示PS=2的患者是一個(gè)明顯的影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素.同時(shí)由于培美曲塞抑制葉酸依賴酶,故可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),Vogelzang等[18]的研究提示培美曲塞聯(lián)合鉑類在用藥前補(bǔ)充葉酸和維生素B12,培美曲塞組的骨髓毒性和胃腸道毒性顯著減少.鄭偉[8]報(bào)道顯示,PP方案在血液學(xué)毒性、消化道毒性等方面的毒性反應(yīng)減少方面有一定的優(yōu)勢.

納入的4項(xiàng)研究[8-11]全部都是RCT,同質(zhì)性較好.納入研究均提及隨機(jī)分配,有3項(xiàng)研究[8,10,11]描述具體隨機(jī)方法.納入研究均未提及分配隱藏.納入研究也均未描述盲法和失訪,這將產(chǎn)生測量和實(shí)施偏倚.4項(xiàng)研究中培美曲塞的劑量相同,但是吉西他濱的劑量不同,可能對結(jié)果有影響.4項(xiàng)研究總納入的患者相對較少,患者分別來自中國、美國、挪威,尚需要其它國家和地區(qū)類似的高質(zhì)量的多中心RCT進(jìn)一步證實(shí).

建議今后臨床研究應(yīng)該:①試驗(yàn)前進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì),減少偏倚;②采用客觀、國際認(rèn)可的且有利于交流的終點(diǎn)療效指標(biāo),并按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告試驗(yàn).

當(dāng)前研究顯示,PP方案治療晚期NSCLC對比當(dāng)今的一線化療方案在療效方面相似,但是可減少一些毒副反應(yīng)如血小板減少、貧血等,我們傾向于認(rèn)為PP方案與GP方案相比,療效相似,但是耐受性更好,對于身體狀況不佳的老年患者以及不能耐受貧血、脫發(fā)、血小板減少的患者,PP方案可能更適合作為治療晚期NSCLC的一線化療方案.