國產(chǎn)唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的臨床療效觀察

鄒 群,童曉文

(上海市同濟醫(yī)院乳腺科,上海,200065)

乳腺癌已成為目前女性腫瘤發(fā)病率的第1位,而乳腺癌的遠處轉移以骨轉移最為多見[1]。骨轉移臨床癥狀以骨痛、骨病灶破壞、生活能力下降為主,大大影響患者的預后[2]。因此,減輕骨痛癥狀,緩解及修復骨破壞,改善生活質量是治療骨轉移的首要問題。唑來膦酸是美國FDA批準的有效治療骨轉移的雙磷酸鹽類藥物,本國國產(chǎn)的唑來膦酸(因力達)治療效果肯定,費用低廉,成為近年來治療骨轉移的特異性藥物。本院對24例乳腺癌骨轉移患者單純應用因力達治療6個周期,并進行了回顧性分析,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年7月～2011年4月本院收治的乳腺癌骨轉移女性患者24例,年齡34～86歲,中位年齡52.3歲,原發(fā)病灶均為乳腺癌,且近3月內(nèi)均未進行化療及放療,評估生存時間大約1年。病理學診斷結果:浸潤性乳腺癌18例,小葉原位癌1例,粘液性癌1例,惡性葉狀囊肉瘤 1例,混合型癌1例,乳頭濕疹樣癌1例,合并其他臟器惡性腫瘤1例。乳腺癌病灶分布:單側乳房單發(fā)病灶20例,單側乳房多發(fā)病灶1例,雙側乳腺癌3例。骨轉移發(fā)生時間分類:與原發(fā)病灶同時發(fā)現(xiàn)5例,原發(fā)病灶發(fā)生后5年內(nèi)發(fā)生3例,原發(fā)病灶發(fā)生后5年以后發(fā)生14例,原發(fā)病灶發(fā)生后10年內(nèi)發(fā)生2例,其中雙側乳腺癌以第1次發(fā)生病灶的時間為標準。24例患者均經(jīng)過X線平片、CT掃描、MRI掃描、放射性核素骨掃描(SPECT)檢查明確診斷為骨轉移,剔除可疑病例,其中骨轉移病灶單灶性10例(肋骨轉移5例,四肢骨轉移3例,脊椎骨轉移2例),多發(fā)性病灶 14例。骨痛的疼痛分級:輕度疼痛4例,中度疼痛16例,嚴重疼痛4例?；顒幽芰Ψ旨?自如2例,受限15例,嚴重受限4例,完全受限3例。骨轉移病灶分級:溶骨性破壞15例,成骨性改變2例,混合性改變7例。

1.2 治療方法

國產(chǎn)唑來膦酸注射液(因力達,山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))4 mg加入0.9%生理鹽水100 mL中靜脈滴注15 min,每4周1次,持續(xù)治療6個周期后評估療效及不良反應。期間不進行放化療治療,原內(nèi)分泌治療的病例繼續(xù)原治療,無其他治療方法加入。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 止痛療效評價標準:疼痛分級按照患者的主訴分級法(VRS),分為0級:無疼痛;1級:輕度,雖然疼痛但可以耐受,能正常生活,睡眠不受干擾;2級:中度,疼痛明顯,不能耐受,要求服用止痛劑,睡眠受到嚴重的干擾;3級:重度,疼痛劇烈,不能耐受,需要服用止痛劑,睡眠受到嚴重干擾,可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。止痛療效評價標準:顯效:疼痛減輕2級差別以上;有效:疼痛減輕1級差別;無效:疼痛減輕,但療程中又恢復至原來程度或疼痛加重。

1.3.2 骨轉移病灶療效評價標準:完全緩解(顯效):X 線平片、CT 、MRI、SPECT 檢查均提示所有病灶消失,至少4周;部分緩解(有效):溶骨性病灶的體積部分減少,或病灶再成骨鈣化,或腫瘤侵犯病灶的密度降低,至少4周;無變化(無效):病灶無變化,病情無進展;進展:病灶增大或出現(xiàn)新的病灶。

1.3.3 生活活動能力療效評價標準:0級:活動自如;1級:活動輕度受限,生活能夠自理;2級:活動明顯受限,需要幫助;3級:活動完全受限,臥床不起。療效評價標準:顯效:活動能力提高2級及以上;有效:活動能力提高1級;無效:活動能力未提高或下降。總有效率(%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 一般狀況評價標準:根據(jù)KPS功能狀態(tài)評分標準進行評估。比較治療前后一般狀況改善情況。

1.3.5 實驗室指標:觀察治療前后血液學指標異常率變化,包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質、血清鈣磷值以及腫瘤指標(甲胎蛋白,癌胚抗原,糖類蛋白CA-153)。異常率(%)=異常例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 骨痛、骨轉移病灶及生活活動能力的療效

唑來膦酸治療患者骨痛、骨轉移病灶、生活活動能力的總有效率分別為83.3%、66.7%、75.0%。見表1

表1 骨痛、骨轉移病灶、生活活動能力的療效[例(%)]

2.2 治療前后實驗室指標異常率變化情況

唑來膦酸治療后,患者血液指標異常例數(shù)均較治療前有所減少,異常率有下降趨勢,但治療前后比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后實驗室指標異常率變化[n(%)]

2.3 骨相關事件(SREs)的評價

治療過程中出現(xiàn)病理性骨折2例,治療后好轉;脊髓壓迫癥狀1例,病情無進展。

2.4 一般狀況改善情況

治療后KPS評分(72.5±13.8)明顯高于治療前(54.3±16.5),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 不良反應

24例病例中,出現(xiàn)發(fā)熱反應1例(4.2%),肌肉關節(jié)酸痛2例(8.3%),全身及末梢水腫1例(4.2%),經(jīng)對癥處理均好轉消失。

3 討 論

骨轉移是乳腺癌遠處轉移的常見部位,大約65～75%的乳腺癌患者最終會發(fā)生骨轉移,多見于肋骨、脊柱(椎)、股骨和骨盆,早期無明顯疼痛癥狀,常于定期檢查時發(fā)現(xiàn)。SPECT常易于早期發(fā)現(xiàn),但只表現(xiàn)為放射核素的聚集,X線、CT、MRI均未見明顯骨破壞及溶骨表現(xiàn),并常于臨床疼痛及骨破壞表現(xiàn)之前6月發(fā)現(xiàn)骨質異常[3]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細胞釋放破骨細胞活性因子,刺激破骨細胞活躍吸收骨質,導致骨溶解破壞、骨密度降低,破壞了骨功能,少部分還表現(xiàn)為成骨形式,臨床表現(xiàn)為進行性、進展性加劇的局部疼痛、骨功能性活動障礙、脊髓壓迫、高鈣血癥,以及病理性骨折等骨相關事件(SREs),嚴重影響患者的生活質量,直接或間接威脅生命[4]。緩解疼痛,預防和治療病理性骨折,改善生活質量,延長生存期是治療骨轉移的主要目標。目前針對乳腺癌患者發(fā)生骨轉移情況有多種治療方法,包括化療、放療、放射性核素治療、內(nèi)分泌治療、對癥止痛,以及手術治療等,其中放療和雙磷酸鹽藥物治療是目前公認的有效手段[5]。

唑來磷酸是雙磷酸鹽藥物家族的最新成員,為第3代產(chǎn)物,也是目前國際治療惡性腫瘤骨轉移的常用有效藥物,明顯優(yōu)勢于第1代和第2代雙磷酸鹽[6-7]。目前對于唑來磷酸的作用機理已有了清楚的認識,主要包括以下幾個方面:①通過吸附于骨質中的羥磷灰石晶體聚集于骨基質中,抑制破骨細胞的活化能力,同時活化破骨細胞的增生來抑制骨吸收,調節(jié)破骨細胞的雙相能力,阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收,減少骨基質生長因子的釋放,或抑制惡性腫瘤細胞黏附骨基質的能力。②抑制破骨細胞前體而轉化為成熟的破骨細胞,抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞,阻滯惡相腫瘤細胞引起的溶骨性病變,減少骨吸收,減輕骨疼痛,降低高鈣血癥,從而降低骨相關事件的發(fā)生率。③抑制破骨細胞的合成釋放的致痛介質,抑制骨痛的發(fā)生。近來發(fā)現(xiàn),唑來磷酸還有直接的抗惡性腫瘤細胞生長,以及預防骨轉移的作用,預防性應用唑來磷酸推遲了惡性腫瘤骨轉移發(fā)生的時間[8]。乳腺癌患者長期進行內(nèi)分泌治療,尤其對于老年女性患者而言,骨質疏松發(fā)生率高,骨轉移也容易發(fā)生在疏松的骨質中。國外多項臨床實驗對唑來膦酸用于預防乳腺癌患者骨轉移進行了研究,并得到肯定結果[9]。長期應用唑來膦酸,增加了藥物不良反應,本研究使用6個周期的唑來膦酸,較國內(nèi)外多家研究的3個周期延長,未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應,發(fā)熱、肌肉酸痛等經(jīng)對癥處理后消失,無后遺癥[10]。

[1] 肖 峰,高 文,吳翼偉,等.45例乳腺癌患者術后全身骨顯像的臨床價值研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(8):100.

[2] 秦繼勇,李康明,侯 宇,等.乳腺癌術后首發(fā)骨轉移的臨床研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2009,17(4):669.

[3] 于世英.惡性腫瘤骨轉移的診斷與治療[M].北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,2006:149.

[4] 蔣愛梅,邢海霞,普 萍,等.三種乳腺癌骨轉移模型復制方法比較研究[J].昆明醫(yī)學院學報,28(1):14.

[5] Mystakidou K,Katsouda E,Parpa E,et al.Randomized,open label,prospective study on the effect of zoledronic acid on the prevention of bone metastases in patients with recurrent solid tumors that did not present with bone metastases at baseline[J].Med Oncol,2005,22(2):195.

[6] 張偉濱.骨轉移性腫瘤的治療策略[J].實用腫瘤雜志,2008,23(4):290.

[7] M atsumoto S,Kimum S,Segawa H,et al.Efficacy of the third-generation bisphosphonate,zoledronic acid alone and combined with anti-cancer agents against small cell lung cancer lines[J].Lung Cancer,2005,47(1):31.

[8] Lee SR,Gordon DH,Dugan W Jr,et al.Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion[J].Cancer,2004,100(1):36.

[9] Reid DM,Devogelaer JP,Saag K,et al.Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-in-duced osteporosis(HORIZON):a multicentre,double-blind,double-dummy,randomized controlled trail[J].Lancet,2009,373(9671):1253.

[10] Parles K.Regarding”recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone metastases”[J].Oncologist,2005,10(5):304.