重型顱腦損傷患者亞低溫治療凝血功能指標(biāo)的變化與預(yù)后

姚曉騰 荊國杰 謝乙團(tuán) 李毅毅 陳 佳 景英朝 曾春生 林 才

廣東惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 惠州 516001

我國顱腦損傷的發(fā)病率為240人/(10萬人?年),占創(chuàng)傷患者總數(shù)的18%左右,病死率卻占創(chuàng)傷患者的85%以上,并逐年上升,具有高致死率及致殘率的特點。2009年Guy L.Clifton等[1]進(jìn)行的大宗多中心研究表明,亞低溫對重型顱腦損傷治療有明確效果。但國內(nèi)外研究至今關(guān)于亞低溫治療的時間窗、準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、持續(xù)時間及預(yù)后評價指標(biāo)等仍未見闡述。鑒于上述的研究現(xiàn)狀,本試驗采用隨機(jī)對照試驗設(shè)計,探討亞低溫治療過程中 BPC、D-dimer、FIB的變化能否作為影響患者預(yù)后的評價指標(biāo),并作為重型顱腦損傷亞低溫治療的準(zhǔn)入指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取本院68例18～50歲重型顱腦損傷的患者,男42例,女26例;隨機(jī)分成亞低溫組及常溫組各34例。所有患者均于受傷后6 h(平均5.5 h)內(nèi)予以治療,女性患者處于生理期,排除高血壓、心梗、全身疾病與并發(fā)其他重癥損傷等及治療前出現(xiàn)血小板降低者。2組患者主要臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),見表 1。

表1 亞低溫組、常溫組及健康對照組一般情況構(gòu)成比較 (n)

1.2 治療方法

1.2.1 2組患者常規(guī)治療：甘露醇脫水,奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂營養(yǎng)神經(jīng);基礎(chǔ)輸液量2000～2500 m L/d,視出入液量調(diào)整;維持平均動脈壓在70～80 mm Hg以上;按照公斤體質(zhì)量計算給予足夠的能量支持;預(yù)防癲;神經(jīng)功能康復(fù)維持內(nèi)環(huán)境平衡,對癥支持,必要時予以抗感染及應(yīng)用呼吸機(jī)支持治療等方案。

1.2.2 亞低溫實施方法：采用電子冰毯、冰帽、冰塊對頭頸部及全身進(jìn)行有效降溫,同時給予冬眠一號(氯丙嗪50 mg+異丙嗪50 mg+度冷丁100 mg)持續(xù)靜脈微量泵入,以維持肛溫32～34℃。根據(jù)患者的體溫、心率、血壓和肌張力調(diào)整冬眠一號用量,以保證患者安靜、無寒戰(zhàn)和平均動脈壓不低于80 mm Hg。維持低溫72 h后,予以控制下自然復(fù)溫,4～6 h恢復(fù)1℃,24 h內(nèi)完成。

1.3 監(jiān)測項目 連續(xù)生命體征、血容量、心電監(jiān)測,亞低溫治療時段亞低溫組及常溫組患者均每隔6～12 h定期進(jìn)行血常規(guī)、血氣分析、血電解質(zhì)檢查及凝血功能檢查等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有項目均以±s表示,采用 One-Way ANOVA、重復(fù)測量方差分析及多個相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

表2 亞低溫組需血小板治療及無需輸注血小板治療者 3個月 GOS評分情況

表3 傷后不同組別不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態(tài)變化 (±s)

表3 傷后不同組別不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態(tài)變化 (±s)

注：☆P＞0.05,★P＜0.05,●P＜0.05

指 標(biāo) 采血時間亞低溫組(n=34)常溫組(n=34) F值 P值PLT 0 259.21±63.79☆ 263.97±72.18● 6.503 0.002 6 h 223.15±64.79★ 255.15±73.75● 5.324 0.007 12h 177.38±47.37★ 238.44±74.20● 10.361 0.000 24h 148.21±49.12★ 233.64±87.82● 14.404 0.000 48h 129.24±48.04★ 234.68±95.12● 19.748 0.000 72h 124.03±43.81★ 231.18±97.30● 20.319 0.000 D-dimer 0 831.94±332.43 830.15±198.93 0.001 0.979 6 h 1117.68±338.90 1520.18±335.02 24.255 0.000 12h 1381.03±329.21 1648.64±352.59 10.464 0.002 24h 1111.94±308.93 1363.59±318.62 10.931 0.002 48h 1065.62±267.94 1183.50±251.07 3.504 0.066 72h 902.88±279.41 1011.29±183.34 3.578 0.063 FIB 0 2.43±0.68 2.53±0.65 0.829 0.364 6 h 3.13±0.60 4.09±0.81 71.157 0.000 12h 2.63±0.53 1.88±0.56 74.150 0.000 24h 2.38±0.49 1.94±0.38 40.235 0.000 48h 2.23±0.50 1.82±0.34 37.574 0.000 72h 2.22±0.39 2.11±0.47 2.548 0.112

表4 亞低溫組預(yù)后與不同傷后、不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態(tài)變化 (±s)

表4 亞低溫組預(yù)后與不同傷后、不同時間BPC、D-dimer、FIB的動態(tài)變化 (±s)

指 標(biāo) 時間 GOS 1～3分(n=10)GOS 4～5分(n=24) F值 P值PLT 0 264.16±63.02 243.00±67.89 0.660 0.416 6 h 226.27±62.54 213.00±75.29 0.026 0.871 12h 180.81±40.59 166.25±67.15 0.165 0.685 24h 158.58±35.71 114.5±71.57 3.121 0.077 48h 140.08±32.36 94.00±72.85 2.021 0.155 72h 134.96±26.69 88.5±67.94 2.706 0.100 D-dimer 0 756.75±252.46 855.08±354.49 0.528 0.473 6 h 1059.50±268.15 1135.58±360.64 0.302 0.587 12h 1307.63±253.82 1403.62±350.38 0.512 0.479 24h 1076.38±244.20 1122.88±329.78 0.135 0.716 48h 1034.75±207.24 1075.12±286.95 0.135 0.716 72h 850.38±191.54 919.04±302.70 0.362 0.551 FIB 0 2.36±0.42 2.24±0.68 0.235 0.631 6 h 3.18±0.51 2.96±0.60 0.829 0.369 12h 2.68±0.49 2.49±0.52 0.769 0.387 24h 2.38±0.51 2.31±0.49 0.090 0.766 48h 2.25±0.42 2.23±0.55 0.008 0.929 72h 2.33±0.55 2.18±0.36 0.763 0.389

重型顱腦損傷患者BPC較正常人增高,而亞低溫治療過程中BPC下降則是一個普遍的現(xiàn)象,且其下降過程與亞低溫治療的持續(xù)時間相關(guān)。亞低溫組及常溫組所有患者傷后早期即出現(xiàn)D-dimer異常增高,12 h內(nèi)最明顯,隨后出現(xiàn)下降趨勢,但直到傷后72 h仍持續(xù)高于正常水平。而FIB在傷后6 h內(nèi)會逐漸升高,達(dá)到峰值后下降,隨后維持于正常年低值。亞低溫組無需血小板治療者的GOS評分較需輸注血小板治療者高(H=12.997,P=0.000)。見表2、表3。

3 討論

富含豐富的外源性凝血因子(凝血因子Ⅲ)是大腦組織的重要組織學(xué)特點之一,同時腦組織也是血液循環(huán)最豐富的組織,因此顱腦損傷后破壞了血腦屏障,導(dǎo)致大量的凝血物質(zhì)釋放入血,導(dǎo)致局部及全身的凝血功能異常。因此凝血功能紊亂(coagulation)是顱腦損傷后發(fā)生的常見并發(fā)癥,研究表明其也是構(gòu)成繼發(fā)損傷及影響預(yù)后的重要因素之一[2]。凝血功能異常的發(fā)生除了因TF釋放激活凝血系統(tǒng)外,另外一個重要的原因是損傷后合并缺氧、酸中毒、細(xì)菌感染或休克時,由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑和血小板聚集,以上兩者共同導(dǎo)致了傷后的高凝狀態(tài)及隨后發(fā)生的纖溶亢進(jìn)。這種凝血紊亂的情況在重型顱腦損傷患者傷后6 h內(nèi)即可見[3],且嚴(yán)重影響著患者的預(yù)后[4-5]。

3.1 D-dimer的變化 D-dimer是纖維蛋白原的特異性降解產(chǎn)物,且不受其他因素的影響;另外,研究表明D-dimer的變化除與患者創(chuàng)傷程度有關(guān),還與傷后病情演變過程有關(guān),因此,在臨床可作為一個判斷患者傷情和預(yù)后的重要指標(biāo)[2,6]。D-dimer的存在,證實了凝血酶和纖溶酶活性增加,反映了在高凝狀態(tài)后繼發(fā)性纖溶活性亢進(jìn),這有別于原發(fā)性纖溶亢進(jìn),半衰期約12 h,很多學(xué)者在臨床研究中都檢測到顱腦損傷急性期外周血D-dimer升高[7]。因此,D-dimer是反映體內(nèi)高凝狀態(tài)及纖溶狀態(tài)的特異性指標(biāo)[8-9],實施亞低溫過程中測定其變化,可較好地反映凝血功能的改變。

本試驗中,亞低溫組及常溫組所有患者傷后早期即出現(xiàn)D-dimer的異常增高,12 h內(nèi)最明顯,隨后開始下降,但直到傷后72 h,仍持續(xù)高于正常水平。這說明上述反應(yīng)在外傷后急性期內(nèi)很快發(fā)生并達(dá)到最大程度,再逐漸減慢。D-dimer在傷后較長時間處于高位,提示這段時間內(nèi)存在纖溶亢進(jìn),這可能是顱腦損傷后遲發(fā)性顱內(nèi)血腫形成的危險因素之一。同時通過比較同一時間點2組患者D-dimer的變化我們發(fā)現(xiàn),低溫組D-dimer值在同一時間點均較常溫組低,表明亞低溫組在高凝狀態(tài)后繼發(fā)性纖溶活性亢進(jìn),狀態(tài)無常溫組明顯,持續(xù)時間也較常溫組短。

3.2 FIB的變化 FIB即凝血因子Ⅰ,是纖維蛋白的前體。它是血漿中的蛋白分子,可吸附在細(xì)胞表面,有較強(qiáng)的使鄰近細(xì)胞間發(fā)生并聯(lián)的作用,其含量增高表示血液處于高凝狀態(tài)。Scherer等[10]發(fā)現(xiàn),顱腦損傷患者傷后 6 h內(nèi)FIB含量比正常人水平明顯增高。Jinn-Rung[2]的研究報道FIB在顱腦損傷后6 h內(nèi)出現(xiàn)高凝狀態(tài)時明顯升高,緊接著由于凝血因子的消耗,高凝階段向低凝狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

本試驗中我們發(fā)現(xiàn),所有患者FIB在傷后6 h內(nèi)會逐漸升高,達(dá)到峰值后下降,亞低溫組峰值較常溫組低,這與文獻(xiàn)報道的一致。在進(jìn)行亞低溫治療及常溫治療后,亞低溫組FIB回落較常溫組快,12 h即降至正常水平,且趨于穩(wěn)定。而常溫組患者治療后,FIB在峰值后急劇下降至正常低值,甚至有部分患者FIB水平低于正常水平,且回升緩慢,約72 h后2組患者FIB水平無明顯區(qū)別。說明亞低溫組高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)較常溫組平和。

3.3 BPC的變化 Wagner等[11]報道在新生兒缺氧缺血性腦病窒息患者的亞低溫組中,血小板計數(shù)較常溫組顯著減少,但因此造成凝血功能紊亂卻不常見。Gasser等[12]發(fā)現(xiàn)在治療重型顱腦損傷患者中,亞低溫＞3 d者血小板計數(shù)降低的可能性較3 d內(nèi)的患者多見。Shimokawa等[13]在其動物實驗中表明血小板計數(shù)早期的下降對顱腦損傷后的高聚集狀態(tài)有改善作用,故在一定范圍內(nèi)的血小板減少并不一定有害。同時他認(rèn)為低溫使血小板的功能受影響,延長“凝血瀑布”時間,但一般的凝血功能檢查卻不能檢測其對于血流動力學(xué)、凝血功能等的影響。鞏守平等[14]及 Watt等[15]證明顱腦損傷小鼠亞低溫治療早期血小板計數(shù)的下降和聚集功能的降低對傷后的高聚集狀態(tài)有改善作用,可預(yù)防血液黏稠度增加、血流緩慢等。

重型顱腦損傷患者BPC會較正常人增高,但基本位于正常范圍內(nèi)。而亞低溫治療過程中BPC下降是一個普遍的現(xiàn)象,且其下降過程與亞低溫治療的持續(xù)時間相關(guān)。而同時期的凝血功能檢查卻未見明顯異常,且血小板計數(shù)在亞低溫治療結(jié)束后多數(shù)可恢復(fù)至治療前水平。這與 Yamamoto等[16]的結(jié)論一致,他認(rèn)為亞低溫治療后血小板減少很常見,在治療結(jié)束后血小板計數(shù)會恢復(fù)到治療前。同時本試驗結(jié)果表明,在亞低溫治療過程中,BPC出現(xiàn)明顯下降者(BPC曾＜50×109/L)預(yù)后差,可作為評價預(yù)后的指標(biāo)之一,但欠缺特異性及敏感性。

3.4 亞低溫對凝血功能的綜合影響 鞏守平等[14]及Watts等[15]認(rèn)為亞低溫影響凝血功能的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：(1)亞低溫促使鉀離子向細(xì)胞內(nèi)移動,血小板向肝臟聚集,引起血小板量的變化,溫度對血小板功能的影響引起血小板質(zhì)的變化;(2)低溫減輕腦損傷,抑制腦組織凝血活酶的釋放,從而抑制內(nèi)源性或外源性凝血功能;(3)低溫抑制了兒茶酚胺和皮質(zhì)激素等的釋放;(4)增加了纖維蛋白的溶解;(5)亞低溫通過降低腦組織耗氧量、減少乳酸堆積、減輕腦水腫、抑制內(nèi)源性產(chǎn)物的生成和釋放、減少Ca2+內(nèi)流、抑制凝血酶對腦組織的神經(jīng)毒性作用等機(jī)制減輕腦損傷,從而抑制腦組織釋放凝血活酶,達(dá)到抑制高凝狀態(tài);(6)亞低溫抑制凝血因子和酶的功能。以上眾多學(xué)者的研究表明,亞低溫治療抑制了顱腦損傷后凝血紊亂的重要啟動因子-組織因子的釋放,從而抑制早期的血液高凝狀態(tài)和改善由此引起的纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。

綜上所述,如Harris等[17]的研究結(jié)果一致,32.0℃～34.0℃的亞低溫治療,并不會進(jìn)一步加重纖溶亢進(jìn),而且能抑制顱腦損傷病人的早期高凝狀態(tài),減少繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)對顱腦損傷造成的其他并發(fā)癥,特別是對于預(yù)防創(chuàng)傷后病理性血栓的形成具有重要意義。

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