輔助性肝移植的研究進(jìn)展

陳云飛，楊洪吉

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心，四川成都610072)

原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)已成為治療暴發(fā)性肝功能衰竭(fulminant hepatic failure，F(xiàn)HF)、急性肝功能衰竭及慢性終末期肝病(end-stage chronic liver disease)患者的重要治療手段[1]。ALF通常導(dǎo)致肝臟的代謝及合成功能突然喪失，臨床上常出現(xiàn)凝血障礙和肝性腦病，并且很快出現(xiàn)多器官功能衰竭，而限制了有充足時(shí)間去尋找合適的供肝。在英國、歐洲和美國ALF的主要病因是對乙酰氨基酚中毒和病毒性肝炎[2]，并且這些原因引起ALF，大多數(shù)宿主肝細(xì)胞通常是可以再生的[3]。而OLT術(shù)后，使原肝肝細(xì)胞失去了再生的機(jī)會，同時(shí)受體必須接受終身免疫抑制劑的治療。因此輔助性肝移植能緩解等待移植患者所面臨的供肝數(shù)量匱乏及供肝體積和功能的不足。綜上，ALT能幫助ALF患者穩(wěn)妥地渡過肝功能衰竭期，待受體原肝(native liver，NL)肝細(xì)胞再生和肝功能恢復(fù)正常后可停用免疫抑制劑，并可切除將移植肝，還能緩解器官短缺的問題。本文就ALT的相關(guān)問題進(jìn)行探討。

1 ALT的分類及之間的比較:

ALT常用術(shù)式主要有三類，一類是異位輔助性肝移植(auxiliary heterotopic liver transplantation，AHLT)，是將健康的全肝或肝臟的一部分植于受體盆腔內(nèi)或脊柱旁或右肝下結(jié)腸旁溝，以及近來有人移植在脾窩處，而不切除原有病肝這種方法盡管比較成功，但愈后不理想。二類是被廣泛接受的輔助性部分原位肝移植(auxiliary partial orthotopic liver transplantation，APOLT)，現(xiàn)在已經(jīng)成為ALT的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，是將原左半肝或右半肝切除，再植入劈裂的部分供肝于原位。第三種術(shù)式是在APOLT基礎(chǔ)上發(fā)展而來的輔助性原位全肝移植(whole graft implantation，WGALT)，這種術(shù)式是切除原肝右三葉植入整體供肝于原位。APOLT和WGALT相比AHLT似乎更具有優(yōu)勢，有學(xué)者證實(shí)切除部分肝臟可以改善肝臟血流動力學(xué)，并且能減少肝組織壞死和減少肝臟毒性對機(jī)體造成的影響[4，5]。由于APOLT吻合方式符合正常解剖關(guān)系，肝距離右心房近，有利于移植肝靜脈回流，明顯減少肝靜脈血栓形成的機(jī)率。Quaglia[3]報(bào)道1994到2004年間49例患ALF者接受了APOLT，其中38(77.6%)名患者存活，20(52.6%)例停用了免疫抑制劑，6例正在逐漸減量免疫抑制劑，8例全量免疫抑制劑治療，4(8.2%)例切除原肝行二次OLT，11(22.4%)例于術(shù)后中位時(shí)間31天死亡。Azoulay[6]通過比較30例 OLT和12例 APOLT病例認(rèn)為：APOLT相比OLT而言術(shù)后并發(fā)癥更高、治療效果更差、需再次移植的機(jī)率更大。據(jù)歐洲12個(gè)肝移植中心統(tǒng)計(jì)顯示AHLT的術(shù)后死亡率為57%，而輔助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation，AOLT)的術(shù)后死亡率為30%。由于ALT存血流動力學(xué)、原肝再生、靜脈血栓及遠(yuǎn)期療效不確定等因素，因此理論與臨床實(shí)踐還有一定的差距。

2 ALT技術(shù)層面上的探討

2.1 空間不足的探討 由于腹腔缺乏足夠空間，關(guān)腹后受體兩肝均有不同程度受壓，導(dǎo)致兩肝血液回流不暢，并且植入肝致膈肌抬高影響呼吸功能。近年來有人切除受體脾臟，將供肝植于脾窩以解決空間不足的問題。在門脈高壓狀態(tài)的患者常伴有門脈系統(tǒng)血管擴(kuò)張，這有利于血管的重建，同時(shí)可起到相當(dāng)于分流的作用，因此人體脾窩部可以提供理想的移植空間[7]。

2.2 肝動脈血流是否重建的探討 目前肝動脈血流重建與否尚存在爭議。Fan等[8]用鼠對比研究重建和不重建肝動脈得出：重建組移植肝膽汁分泌量顯著增多，并且移植肝DNA合成速度明顯增快，因此重建肝動脈的AHLT術(shù)后膽道相關(guān)并發(fā)癥顯著降低。原因在于膽道系統(tǒng)唯一血供源于肝動脈，提供了充足的氧和能量，從而促進(jìn)膽汁合成，降低血液中黃嘌呤濃度，減輕再灌注時(shí)過氧化物對肝細(xì)胞的損傷[9]。相比對照組移植后AST的釋放下降了50%～70%，組織學(xué)上實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死、肝竇擴(kuò)張、肝萎縮等缺氧性病理損害也明顯減輕。研究已證實(shí)，肝動脈血供的建立可改善微循環(huán)，降低主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ和Ⅱ類分子的表達(dá)，減輕排斥反應(yīng)，降低膽道并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高了動物的生存率和生存時(shí)間。綜上，重建肝動脈血供是有利而無弊的。

2.3 原肝與移植肝門靜脈血流競爭的探討 怎樣解決門靜脈血流競爭問題呢?關(guān)鍵在于合理分配門靜脈血流。Schleimer等[10]用大鼠模型證實(shí)兩肝之間確實(shí)存在“競爭”現(xiàn)象，獲得較少門靜脈血供的肝臟極可能發(fā)生萎縮。然而受體疾病不同也有所區(qū)別，如肝硬化、門脈高壓患者，由于原肝門脈壓力較高，大量血液逆流入移植肝，從而保證了充足移植肝門靜脈血供;然而代謝性肝臟疾病行AHLT的患者，因?yàn)樵螣o門脈高壓，血流阻力正常，移植肝門脈血供則可能不足。Kasahara等人證實(shí)部分縮窄門靜脈生存期為6周均明顯優(yōu)于完全結(jié)扎和不干預(yù)門靜脈[11]。同時(shí)也報(bào)道縮窄犬門靜脈使壓力升高50%，有一半的犬形成了門靜脈血栓。在FHF病人行AHLT時(shí)，若原肝功能不可能恢復(fù)，則可考慮同時(shí)結(jié)扎門靜脈，但隨后幾年有可能出現(xiàn)門靜脈高壓[12]。鑒于這種情況，完全結(jié)扎門靜脈從而保證移植肝灌注的措施在臨床上是不可取的。并且目前在人體上縮窄門靜脈無明確可行的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如縮窄的位置、直徑、長度、及縮窄所需的材料，目前這方面研究較少。此外，縮窄門靜脈后對遠(yuǎn)期血流動力學(xué)的變化尚有待進(jìn)一步研究。在理論上，一條門靜脈無法滿足兩個(gè)全肝的需要，AHLT時(shí)可移植部分供肝來克服移植肝門靜脈血供不足，同時(shí)只要移植肝體積大小適宜，受體門脈壓力有望下降至正常，同時(shí)又可滿足移植肝門脈血供。

2.4 門靜脈動脈化的探討 近來AHLT加門靜脈動脈化(portal vein arterialization，PVA)日益受到重視，這可能有助于急性肝衰竭患者恢復(fù)[13]。后來證實(shí)這一術(shù)式有利于移植肝的能量代謝和再生，原肝功能可在術(shù)后數(shù)月恢復(fù)，并且初始幾個(gè)月里，移植肝雙重動脈供血不會發(fā)生血流動力學(xué)改變，但長期療效有待進(jìn)一步研究[14]。但隨后有學(xué)者報(bào)道PVA24月后患者死于門靜脈血栓[15]。Schleimer等[16，17]人提出目前AHLT加PVA的血流灌注量的調(diào)節(jié)還未形成標(biāo)準(zhǔn)，他通過鼠實(shí)驗(yàn)得出將門靜脈內(nèi)的動脈血量控制在適量甚至是偏低可降低移植肝血流微循環(huán)損害，從而延緩了移植肝的萎縮進(jìn)程。然而Fernández-Rodríguez 等[18]人對豬行 AHLT +PVA后，觀察到移植物再灌注可減少全身血管阻力指數(shù)和增加心臟指數(shù)以補(bǔ)償血流動力學(xué)的改變，這對于健康患者是可代償調(diào)節(jié)的，但對于術(shù)前就存在血流高動力學(xué)狀態(tài)時(shí)就意味著是一種禁忌癥?？偨Y(jié)得出：門靜脈壓不高，估計(jì)門靜脈血流不能滿足移植肝代謝需要時(shí)，行AHLT加PVA較為適宜，但是遠(yuǎn)期血流動力學(xué)還有待進(jìn)一步研究，因此只能作為一個(gè)補(bǔ)救治療方法。

2.5 有關(guān)肝臟營養(yǎng)因子的探討 早在1976年Starzl等人就提出提出門脈血中的胰島素和胰高血糖素等因子對肝臟再生及功能恢復(fù)有促進(jìn)作用，他們稱之為：“肝臟營養(yǎng)因”以及后來發(fā)現(xiàn)再生細(xì)胞因子如熱休克蛋白、HGF 、EGF、TGF-α、TGF-β、IL-6 和 IL-8 等對肝細(xì)胞再生都有重要作用[19，20，21]。但也有學(xué)者提出胰島素和胰高血糖素具有協(xié)同調(diào)節(jié)肝細(xì)胞生長的作用。Yu[22]提出除胰腺分泌的激素外，小腸分泌而來的營養(yǎng)因子也對肝臟再生有促進(jìn)作用，后來證實(shí)來源于小腸上皮細(xì)胞。至此，肝營養(yǎng)因子的本質(zhì)作用及作用機(jī)理與門靜脈血流競爭之間的關(guān)系尚未完全明確。但如果缺乏肝臟營養(yǎng)因子有可能出現(xiàn)移植肝萎縮。

2.6 兩肝之間功能競爭的問題 通常原肝與移植肝功能競爭會導(dǎo)致肝萎縮，功能競爭即與門靜脈血供和肝臟營養(yǎng)因子有關(guān)，因?yàn)闋I養(yǎng)因子主要來自于門靜脈系統(tǒng)。因此要解決功能競爭的問題主要在于門靜脈血供的問題。但也有實(shí)驗(yàn)表明門靜脈動脈化時(shí)，無門靜脈血供的移植肝短期內(nèi)未見明顯萎縮，原因在于ALF同時(shí)伴門脈高壓者，原肝不能完全利用門脈血中的營養(yǎng)因子加上門脈反流致多余的因子進(jìn)入體循環(huán)被移植肝利用，但隨著原肝的逐步恢復(fù)，剩余營養(yǎng)因子越來越少移植肝本身又不能分泌，這就導(dǎo)致移植肝開始逐步萎縮，據(jù)此移植肝在萎縮進(jìn)程中，受體也能度過肝功能衰竭期[23]。由此門靜脈吻合方式或供血血管的選擇要具情況而定，而不能形成常規(guī)。

2.7 肝靜脈門靜脈吻合口血栓形成的問題 由于移植肝遠(yuǎn)離宿主右心房，供肝靜脈流出道和肝竇壓力增大，從而增加了肝靜脈吻合口血栓形成的機(jī)率。另外供肝門靜脈與受體門靜脈作端側(cè)吻合，不僅增加了手術(shù)難度，而且吻合的靜脈血管極易扭曲，術(shù)后吻合口也易形成血栓。

2.8 移植肝與受體體重比的探討 移植肝與受體體重比為0.8%是安全的，即可避免原發(fā)性移植肝無功能的情況出現(xiàn)。也有學(xué)者報(bào)道植入肝重量不應(yīng)小于受體體重的1% 。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，僅需20%左右正常肝組織即可維持人體代謝需要。

3 ALT術(shù)后相關(guān)問題的探討

3.1 術(shù)后兩肝的處置 如何處理兩肝，主要依據(jù)原肝疾病來確定[24，25]：①急性肝衰時(shí)，為避免終生免疫治療和避免其誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)原肝肝細(xì)胞再生、恢復(fù)正常肝功能后在持續(xù)免疫抑制劑治療下切除移植肝;也可逐步撤退免疫藥物使供肝萎縮，但撤藥過程中有誘發(fā)急性排斥反應(yīng)的報(bào)道。②伴有硬化和可能惡變的慢性肝病，因發(fā)生肝癌的機(jī)率較高，最好切除原肝。③已有硬化或原肝持續(xù)向外釋放毒素的代謝性肝病，當(dāng)供肝完全再生行使功能時(shí)，切除原肝可終止肝外器官受累。④非硬化代謝性肝病，原肝不存在釋放毒素及無肝外器官受累時(shí)，且兩肝功能均良好可長期共存?？傊x擇處置肝臟的方式要考慮原肝疾病情況而定。

3.2 術(shù)后肝臟功能評估 術(shù)后肝功能檢查只能代表兩個(gè)肝臟的共同功能，目前無法區(qū)分是那個(gè)肝臟行使功能使得肝功能好轉(zhuǎn)。因此須用其他方法間接評估各自肝的功能，方法有：①連續(xù)多點(diǎn)肝臟活檢能反應(yīng)肝再生情況和確診急慢性排斥反應(yīng)[26]。②99 mTc標(biāo)記的二甲乙酰苯胺亞氨基雙醋酸(HIDA)閃爍圖的肝膽閃爍成像是能間接檢測原肝肝細(xì)胞再生較準(zhǔn)確的指標(biāo)。③多普勒超聲是術(shù)后血管檢查最常用的方法，并且超聲下肝動脈造影是診斷肝動脈血栓的金標(biāo)準(zhǔn)[26]。④螺旋CT對肝臟體積的測量只是粗略評估。⑤MRCP對術(shù)后膽道并發(fā)癥的評估具有明顯優(yōu)勢，MRA也是診斷血管并發(fā)癥的非侵入性檢查方法之一[27]。⑥介入放射學(xué)在評估肝移植血管并發(fā)癥方面也有獨(dú)到之處[28]。

3.3 術(shù)后肝炎病毒再次感染的問題 多中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)ALF的主要病因是藥物性和病毒性肝炎所致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性或HBV-DNA陽性患者ALT術(shù)后移植肝感染乙型肝炎病毒的機(jī)率為100%[29，30]。Francois 等[31]證實(shí)防治肝病毒再感染的有效措施是術(shù)后使用乙型肝炎免疫球蛋白。因此乙型肝炎免疫球蛋白的使用是有必要的。

3.4 免疫抑制劑的停用 Girlanda等[32]報(bào)道，行ALT術(shù)后存活患者中有32%的病人完全停用了免疫抑制劑治療，平均停藥時(shí)間為術(shù)后19個(gè)月。2010年Farai等[33]報(bào)道了 ALT術(shù) 20例中 11例患者(65%的幸存者)已經(jīng)停用免疫抑制治療。總之，原肝肝功能恢復(fù)后，最好切除移植肝，則可避免免疫抑制劑的長期使用。對于40歲以上或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)有肝臟再生結(jié)節(jié)者，術(shù)后原肝發(fā)生肝硬化的機(jī)率較高，然而當(dāng)原肝發(fā)生肝硬化時(shí)，則需長期免疫抑制劑治療以維持移植肝功能。

4 小結(jié)

ALT能幫助ALF患者渡過肝功能衰竭期，待受體原肝再生和功能恢復(fù)可停用免疫抑制劑治療，并可將移植肝切除，還能緩解器官短缺的問題。歷經(jīng)數(shù)年，現(xiàn)已確定了ALT的適應(yīng)癥、手術(shù)方式、手術(shù)技巧以及相關(guān)處理。APOLT和WGALT相比AHLT似乎更具有優(yōu)勢，切除部分肝能減少肝組織壞死和能緩解隨后發(fā)生肝臟毒性對機(jī)體的影響。ALT時(shí)重建肝動脈血供是有利而無弊的，并且保證門靜脈供血是避免肝萎縮的有效措施;AHLT時(shí)脾窩部可以提供理想的移植空間;門靜脈壓不高的患者，采用門靜脈動脈化可有效改善移植肝的微循環(huán);門靜脈高壓病人行AHLT時(shí)只要移植肝體積控制合適，就可能滿足移植肝所需門靜脈血供。但對如何建立正確門靜脈的血流，防止術(shù)后移植肝萎縮和門靜脈高壓的形成等問題，還有待于進(jìn)一步研究。隨著研究的不斷深入，原肝與移植肝的相互作用、功能競爭的機(jī)制將會明了，術(shù)后圍手術(shù)期處理也將更加完善。新型臨床免疫抑制劑和抗病毒藥物明顯降低了術(shù)后免疫排斥反應(yīng)和病毒再感染的發(fā)生率。隨著手術(shù)方式的改進(jìn)和上述各種技術(shù)問題的解決，ALT的適應(yīng)證將不斷擴(kuò)大，與OLT互為補(bǔ)充。

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