妊娠期特異性皮膚病

敖俊紅，楊蓉婭

妊娠期婦女內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均會(huì)產(chǎn)生一些適應(yīng)性生理變化，并影響至全身各系統(tǒng)。上述變化，除了可以引起妊娠期婦女皮膚出現(xiàn)相應(yīng)的生理性改變，如皮膚色素、毛發(fā)、指甲、腺體、結(jié)締組織、血管等的生理性變化，以及非妊娠相關(guān)皮膚病的病情變化之外，更為重要的是，還可以導(dǎo)致妊娠期特異性皮膚病的發(fā)生，主要包括：妊娠性類天皰瘡、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、皰疹樣膿皰病、妊娠性多形疹、妊娠丘疹性皮膚病等。本文主要介紹妊娠期特異性皮膚病的分類、臨床特點(diǎn)、診斷和鑒別診斷、治療、預(yù)后及對(duì)胎兒的影響等方面的研究進(jìn)展。

1 妊娠性類天皰瘡（pemphigoid gestationis，PG）

1.1 臨床特點(diǎn)

又稱妊娠皰疹，北美洲孕婦發(fā)病率為1/50000，英國(guó)發(fā)病率為1/40000，也有學(xué)者統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)孕婦發(fā)病率高至1/1700。61%～80%患者單體型HLA-DR3陽(yáng)性，52%～53%患者單體型HLA-DR4陽(yáng)性，50%患者兩者均呈陽(yáng)性[1]。本病主要發(fā)生于妊娠后期和產(chǎn)褥期，34%發(fā)生在妊娠6～9個(gè)月，18%發(fā)生在妊娠前3個(gè)月，14%發(fā)生在產(chǎn)后。初發(fā)皮損表現(xiàn)為瘙癢性紅斑、丘疹、風(fēng)團(tuán)和斑塊，數(shù)天至數(shù)周后發(fā)展為類天皰瘡樣皮損，表現(xiàn)為泛發(fā)性、張力性、漿液性大皰及糜爛，多分布于腹部，特別是臍周，全身皮膚均可發(fā)疹，但一般不累及面部、黏膜以及掌跖等部位。早期皮損組織病理改變表現(xiàn)為表皮棘細(xì)胞層水腫，角質(zhì)細(xì)胞灶性壞死，真皮淺中層水腫，真皮血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。水皰期組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰，基底膜帶和皰內(nèi)可見(jiàn)較多嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）檢查：100%患者皮損周圍正常皮膚組織的基底膜帶可見(jiàn)C3線狀沉積，25%～30%患者可見(jiàn)lgG（主要是lgG1）沉積。間接免疫熒光（indirect immunofluorescence，IIF）檢查：30%～100%患者可見(jiàn)循環(huán)lgG抗體[2]。

1.2 鑒別診斷

妊娠性天皰瘡早期皮損臨床表現(xiàn)及組織病理與妊娠性多形疹相似，難以鑒別，可以通過(guò)DIF檢查，以及妊娠性多形疹患者多有明顯妊娠紋、妊娠性類天皰瘡患者皮損累及臍周等特點(diǎn)可對(duì)上述兩種疾病加以鑒別。此外本病還需與大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、線狀lgA皮病、大皰性紅斑狼瘡、多形性紅斑、大皰性藥疹及接觸性皮炎鑒別，均可通過(guò)DIF和IIF檢查進(jìn)行鑒別[1]。

1.3 治療

妊娠性類天皰瘡的治療需根據(jù)皮損分期及嚴(yán)重程度而選擇不同治療方案。早期可選擇皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合局部潤(rùn)膚劑外用，口服抗組胺藥物應(yīng)根據(jù)孕期進(jìn)行選擇，懷孕前3個(gè)月，可選擇具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥物如撲爾敏、氯馬斯汀、二甲茚定等，而在妊娠后期，需選擇無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥物如氯雷他定、西替利嗪等，無(wú)鎮(zhèn)靜作用的新一代抗組胺藥物，如地氯雷他定、左卡巴斯汀、左西替利嗪不推薦使用[3]。出現(xiàn)水皰后，應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，可給予潑尼松0.5～1mg/kg/d 以緩解瘙癢和控制新的水皰形成，按此劑量治療3天，癥狀無(wú)緩解時(shí)潑尼松劑量應(yīng)增加至2mg/kg/d，癥狀緩解后2周，潑尼松逐漸減量至最低有效劑量并維持治療，對(duì)常規(guī)治療療效不佳患者可考慮應(yīng)用免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、氨苯砜、甲氨蝶呤、環(huán)孢素以及靜脈注射免疫球蛋白，嚴(yán)重病例可考慮血漿置換[1]。

1.4 預(yù)后及對(duì)胎兒影響

該病在妊娠期可出現(xiàn)病情加重和消退交替出現(xiàn)的情況，妊娠末3個(gè)月病情可緩解減輕，而50%～75%患者產(chǎn)后癥狀復(fù)發(fā)，但病情很少遷延不愈，再次妊娠可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，口服避孕藥可致病情加重和導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，故本病患者應(yīng)避免口服避孕藥。本病是一種自限性疾病，不予以治療產(chǎn)后數(shù)周或數(shù)月可自行消退。本病對(duì)胎兒有一定影響，由于IgG1可通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒，因此10%患者娩出的胎兒可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮損和水皰，90%胎兒為亞臨床狀態(tài)，不出現(xiàn)皮膚損害，但臍帶血或皮膚免疫病理檢查證實(shí)有自身抗體存在。與正常妊娠相比，早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量?jī)罕壤黾?，這可能與系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素以及自身抗體導(dǎo)致胎盤功能不足有關(guān)[4]。

2 妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）

2.1 臨床特點(diǎn)

又稱妊娠瘙癢癥、產(chǎn)科膽汁淤積癥、妊娠期黃疸、妊娠膽汁淤積癥，常發(fā)生于妊娠末3個(gè)月，25%患者發(fā)生在妊娠中期，10%患者發(fā)生在妊娠早期。一般無(wú)原發(fā)皮膚損害，患者均存在劇烈瘙癢，夜間瘙癢嚴(yán)重，早期瘙癢癥狀發(fā)生在掌跖部，逐漸泛發(fā)至全身，可見(jiàn)繼發(fā)性皮膚損害，如抓痕、結(jié)痂，嚴(yán)重者可為結(jié)節(jié)性癢疹損害，常累及脛前、前臂，部分患者可累及臀部和腹部[2,5]?；颊叱Ｓ袗盒?、右腹部不適癥狀，且患膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于伴有肝外膽汁淤積，10%患者有黃疸，可出現(xiàn)脂肪瀉，導(dǎo)致脂溶性維生素（如維生素K）吸收減少和體重下降，如未予以補(bǔ)充維生素K，將增加生產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。血清膽汁酸升高是ICP敏感的指標(biāo)，20%～60%患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，患者γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶水平表現(xiàn)為正?；蚵陨撸Ｔ袐D于妊娠后期常降低，10%～20%患者有高膽紅素血癥，血清蛋白電泳顯示白蛋白輕度降低，α2球蛋白及β球蛋白增高，皮膚組織病理改變無(wú)特異性，免疫熒光檢查陰性。

2.2 鑒別診斷

臨床上ICP需與瘙癢性皮膚病及可引起瘙癢癥狀的系統(tǒng)性疾病相鑒別，如妊娠性類天皰瘡、妊娠性多形疹、妊娠丘疹性皮膚病等，ICP無(wú)原發(fā)皮疹，血清膽汁酸升高（＞11μmol/L）為鑒別要點(diǎn)。此外還需與妊娠期過(guò)敏反應(yīng)、細(xì)菌或病毒疹、疥瘡相鑒別。伴有黃疸者需與妊娠急性脂肪肝、病毒性肝炎、先兆子癇伴有肝酶升高、藥物性黃疸等鑒別。

2.3 治療

治療目的是降低血清膽汁酸以維持妊娠、改善患者癥狀、減少胎兒危險(xiǎn)。消膽胺、地塞米松、抗組胺藥物、苯巴比妥及熊脫氧膽酸可改善患者瘙癢及黃疸癥狀，熊脫氧膽酸不僅能緩解母親瘙癢癥狀，還能降低臍帶血、羊膜液和初乳中的膽酸水平，改善胎兒預(yù)后可作為第一線用藥，S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosvlmethionine）可增加熊去氧膽酸的療效，二者聯(lián)用對(duì)母親和胎兒安全，可降低與ICP有關(guān)的胎兒死亡率[6,7]。

2.4 預(yù)后及對(duì)胎兒影響

ICP所致瘙癢癥狀及黃疸可于產(chǎn)后1～2天內(nèi)消退，部分患者可持續(xù)1～2周，ICP不會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，再次妊娠及口服避孕藥可致本病復(fù)發(fā)?；颊哐逯心懼嵘?，特別是高于40μmol/L時(shí)，將增加胎兒出現(xiàn)早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率，胎盤缺氧可造成胎兒呼吸窘迫、早產(chǎn)和死產(chǎn)。部分患者合并肝外膽汁淤積、致維生素K缺乏，可導(dǎo)致胎兒溶血。ICP患者出現(xiàn)畸胎風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)增加。

3 皰疹樣膿皰?。╥mpetigo herpetiformis）

3.1 臨床特點(diǎn)

又稱妊娠泛發(fā)性膿皰型銀屑病，是一種少見(jiàn)的與妊娠相關(guān)的膿皰性皮膚病，多在妊娠末3個(gè)月發(fā)病，也可發(fā)生在妊娠前3個(gè)月或產(chǎn)后。本病常伴有全身癥狀，如疼痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、譫妄、腹瀉、以及由低鈣血癥引起的手足抽搦等。典型皮損表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上的表淺性黃綠色小膿皰，呈環(huán)狀或簇集性分布于皮損邊緣，皮損中央膿皰常破潰、形成結(jié)痂或膿皰瘡。皮損泛發(fā)全身，但一般不累及面部、手足，多無(wú)瘙癢癥狀，皮損消退后可見(jiàn)炎癥后色素沉著[7]。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增多，紅細(xì)胞沉降率升高，低白蛋白血癥、缺鐵性貧血、伴有甲狀旁腺功能減退者可見(jiàn)血清鈣、磷及維生素D水平下降，血液及膿皰培養(yǎng)陰性。組織病理學(xué)特征同膿皰性銀屑病，免疫熒光檢查陰性。

3.2 鑒別診斷

本病除了需要與妊娠性類天皰瘡、妊娠性多形疹等妊娠期特異性皮膚病相簽別外，還需要與妊娠期發(fā)生的水皰性疾病如大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病等相鑒別。

3.3 治療

系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素為一線治療方案?？诜娔崴升埑跏紕┝靠蓮?5～30 mg/d開(kāi)始，根據(jù)病情需要，可增至60～80 mg/d。盡管潑尼松龍無(wú)致畸作用，但可導(dǎo)致胎膜早破、妊娠糖尿病等并發(fā)癥及巨大兒。對(duì)潑尼松龍治療抵抗或減量過(guò)程中病情復(fù)發(fā)的患者，可考慮選用環(huán)孢素。環(huán)孢素雖可致胎膜早破，但未見(jiàn)明顯的致畸作用，因此環(huán)孢素可作為妊娠期該病的二線用藥。產(chǎn)后可采用口服維甲酸、PUVA及甲氨喋呤等治療，上述治療方法可單獨(dú)使用亦可與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合使用[8,9]。

3.4 預(yù)后及對(duì)胎兒影響

本病孕婦預(yù)后較好，由低鈣血癥導(dǎo)致的譫妄、驚厥及手足抽搦應(yīng)盡早診治。本病胎兒預(yù)后不良，即使是病情得到有效控制的患者，胎兒仍有產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括死胎、新生兒死亡以及胎兒畸形，胎盤功能不全是導(dǎo)致上述并發(fā)癥的主要原因。

4 妊娠性多形疹（polymorphic eruption of pregnancy，PEP）

4.1 臨床特點(diǎn)

又稱妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹和斑塊、妊娠中毒性紅斑、妊娠遲發(fā)癢疹，是一種良性、自限性、瘙癢性皮膚病。本病一般發(fā)生于妊娠末3個(gè)月，特別是孕36~39周，也可發(fā)生于產(chǎn)后2周（15%），初發(fā)皮疹表現(xiàn)為發(fā)生在腹部妊娠紋周圍的蕁麻疹樣丘疹，伴有劇烈瘙癢，50%患者皮疹發(fā)展為具有多形性特征的皮損，40%患者皮疹表現(xiàn)為分布于妊娠紋上的丘皰疹和微小水皰或是風(fēng)團(tuán)樣疹，20%患者出現(xiàn)類似多形紅斑的靶形損害，18%患者有環(huán)形或多環(huán)形風(fēng)團(tuán)[10]，皮損可累及臀部、大腿近端和背部，皮損很少累及手臂、小腿、面部及手部[11]。實(shí)驗(yàn)室檢查，部分患者血清IgE升高，皮損組織病理變化無(wú)特異性，與疾病所處時(shí)期及嚴(yán)重程度相關(guān)，主要為角化過(guò)度、角化不全、棘層肥厚、表皮和真皮乳頭層水腫，海綿形成，表皮下小水皰，真皮淺中層血管周圍淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。直接和間接免疫熒光檢查多為陰性[10]。

4.2 鑒別診斷

本病皮疹多樣，需與妊娠性癢疹、妊娠性類天皰瘡、藥物性皮炎、接觸性皮炎、多形性紅斑、玫瑰糠疹、疥瘡等鑒別[12]。

4.3 治療

本病具有自限性且無(wú)并發(fā)癥，治療目的主要是控制瘙癢及新發(fā)皮疹。局部使用皮質(zhì)類固醇激素如莫米松、氯氟舒松、0.1%倍他米松戊酸酯和局部使用止癢劑如薄荷腦可有效控制瘙癢癥狀。可酌情加用抗組胺藥物如氯雷他定和西替利嗪[3]。

4.4 預(yù)后及對(duì)胎兒影響

本病孕婦預(yù)后良好，皮疹多可在4～6周內(nèi)消退，伴有細(xì)小脫屑，一般無(wú)炎癥后色素沉著及瘢痕形成，胎兒無(wú)危險(xiǎn)，新生兒無(wú)皮疹[13]。

5 妊娠丘疹性皮膚病 （papular dermatoses of pregnancy）

5.1 妊娠癢疹（prurigo gestationis）

1904年由Besnier首先報(bào)告，是一種妊娠期良性瘙癢性皮膚病，孕婦發(fā)病率約1:300，主要發(fā)生在妊娠中期（約25～30周），也有學(xué)者認(rèn)為本病可發(fā)生于妊娠的任何時(shí)期，皮疹與非妊娠者的結(jié)節(jié)性癢疹相似，早期為四肢和軀干伸側(cè)的瘙癢性紅色丘疹和結(jié)節(jié)，后期皮損表現(xiàn)具有多形性，可有表皮抓破、結(jié)痂和濕疹樣改變[14]。皮損組織病理變化無(wú)特異性，表現(xiàn)為真皮上部慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫熒光檢查陰性，部分患者血清IgE水平升高。臨床上首先需要與其他妊娠特異性皮膚病如妊娠性多形疹、妊娠特應(yīng)性皮炎相簽別，其次要與發(fā)生于妊娠期的非妊娠相關(guān)的瘙癢性皮膚病如特應(yīng)性皮炎相簽別，另外還要與疥瘡、藥物性皮炎、節(jié)肢動(dòng)物叮咬等相鑒別。局部外用中效皮質(zhì)類固醇激素和內(nèi)服抗組胺藥可有效控制瘙癢和皮疹，也可外用含有3%～10%尿素的潤(rùn)膚劑，以及止癢劑如薄荷腦和聚乙二醇單十二醚等。本病一般預(yù)后良好，對(duì)母親或嬰兒無(wú)不良影響。

5.2 妊娠瘙癢性毛囊炎（pruritic folliculitis of pregnancy，PFP）

1981年由Zobemanhe和Famer首先報(bào)告，發(fā)病率為1:3000，主要發(fā)生在妊娠中后期，初發(fā)皮損表現(xiàn)為胸背部3～5mm大小的紅色丘疹，逐漸發(fā)展形成全身泛發(fā)的毛囊性紅丘疹和膿皰，多伴有劇烈瘙癢，也有部分患者無(wú)自覺(jué)癥狀。病因不明，有學(xué)者認(rèn)為可能與母源性雄性激素超敏反應(yīng)有關(guān)[15]。皮損組織病理變化無(wú)特異性，表現(xiàn)為急性毛囊炎，主要為毛囊內(nèi)膿皰伴中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮輕中度水腫，血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。革蘭氏染色和PAS染色陰性，提示為無(wú)菌性膿皰。免疫熒光檢查陰性，部分患者雄性激素水平增高。本病需與妊娠性多形疹、妊娠性癢疹、妊娠性類天皰瘡相鑒別，皮損表現(xiàn)中無(wú)水皰性損害、非特異性的組織病理變化以及DIF檢查陰性可與妊娠性類天皰瘡相簽別；PFP患者缺少妊娠紋和風(fēng)團(tuán)樣皮疹，可與PEP相簽別；妊娠性癢疹無(wú)毛囊性丘疹，且皮疹好發(fā)于四肢，該特點(diǎn)與PFP不同。此外PFP還需與尋常痤瘡及細(xì)菌性毛囊炎相鑒別，PFP無(wú)黑頭粉刺，不累及面部，但具有劇烈瘙癢癥狀，可藉此與痤瘡相鑒別，通過(guò)特殊染色和培養(yǎng)可以區(qū)分PFP和細(xì)菌性毛囊炎。治療上可用低效皮質(zhì)類固醇激素、10%過(guò)氧苯甲酰以及UVB照射治療，本病產(chǎn)后數(shù)周可消退，一般預(yù)后良好，對(duì)母親或嬰兒無(wú)不良影響。

5.3 妊娠特應(yīng)性皮膚病（atopic eruption of pregnancy，AEP）

發(fā)生于具有個(gè)人或家族特應(yīng)性皮炎病史，和/或IgE水平升高的妊娠期婦女，是一種良性妊娠特異性瘙癢性皮膚病，表現(xiàn)為濕疹樣或丘疹性皮疹，患者有劇烈瘙癢。75%患者于妊娠早中期發(fā)病，20%患者表現(xiàn)為原有特應(yīng)性皮炎加重，80%表現(xiàn)為首次發(fā)病或較長(zhǎng)緩解期后再次發(fā)病。主要表現(xiàn)為瘙癢性、癢疹樣和濕疹樣皮疹，發(fā)生于特應(yīng)性皮炎的典型發(fā)病部位，如頸部和四肢屈側(cè)。AEP的組織病理變化無(wú)特異性，隨疾病的演變而發(fā)生相應(yīng)的變化，DIF和IIF檢查皆為陰性，20～70%患者血清總IgE和嗜酸粒細(xì)胞水平升高。臨床上需與妊娠性類天皰瘡、PEP、ICP、疥瘡、玫瑰糠疹、藥物性皮炎、細(xì)菌或病毒疹鑒別。病情輕的患者可局部外用弱效皮質(zhì)類固醇激素，或使用含尿素的潤(rùn)膚劑。嚴(yán)重者可系統(tǒng)使用抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇激素，繼發(fā)細(xì)菌感染者應(yīng)系統(tǒng)和局部應(yīng)用抗菌素，UVB可做為本病的輔助治療。母親或胎兒預(yù)后良好，再次妊娠可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，胎兒無(wú)危險(xiǎn)[16]。

6 結(jié)語(yǔ)

妊娠期特異性皮膚病，如妊娠性類天皰瘡、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、皰疹樣膿皰病對(duì)胎兒有影響，可導(dǎo)致死胎、早產(chǎn)、胎兒呼吸窘迫癥，通過(guò)組織病理、免疫熒光、實(shí)驗(yàn)檢查可診斷。而妊娠性多形疹、妊娠癢疹、妊娠瘙癢性毛囊炎對(duì)胎兒無(wú)危險(xiǎn)。皮質(zhì)類固醇激素是治療妊娠性類天皰瘡和皰疹樣膿皰病的一線藥物，熊去氧膽酸可用于妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的治療，而對(duì)一些良性妊娠期皮膚病，則可局部和系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素或合用抗組胺藥治療。

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