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    乙酰肝素酶與糖尿病性腎病的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2011-08-15 00:53:10熊琪輝綜述甘華俠審校
    實(shí)用臨床醫(yī)學(xué) 2011年10期
    關(guān)鍵詞:側(cè)鏈乙酰蛋白尿

    熊琪輝(綜述),甘華俠(審校)

    (南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2009級(jí);b.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,南昌 330006)

    糖尿病性腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者的重要死因,同時(shí)又是導(dǎo)致腎功能衰竭的一個(gè)重要疾病。早期診斷DN,有利于提高糖尿病患者的生存率、生活質(zhì)量,減少國(guó)家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前尚缺乏更優(yōu)于尿微量白蛋白的檢測(cè)指標(biāo),以更早的發(fā)現(xiàn)潛在的DN人群,早期對(duì)其進(jìn)行干預(yù),改變DN的發(fā)展及預(yù)后。

    硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)為廣泛存在于脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎生物組織細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM)和細(xì)胞表面的生物大分子,并且是腎小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)的主要構(gòu)成成分。乙酰肝素酶(heparanase,HPA)是一種葡萄糖醛酸內(nèi)切酶,通過(guò)特異性降解釋放出多種與HS結(jié)合的活性因子[堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子、白介素-2、肝素輔助因子Ⅱ等],參與許多病理和生理過(guò)程。正常生理?xiàng)l件下,其基因表達(dá)和酶活性受到多種因素調(diào)控,否則其過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)諸多病理過(guò)程發(fā)生,如:腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、血管形成、炎癥和自身免疫反應(yīng)等。

    筆者就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于HPA與DN之間相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述,以求進(jìn)一步明確二者之間可能存在的關(guān)聯(lián)。

    1 HPA概述

    1.1 HPA的發(fā)現(xiàn)

    M.H??k等[1]于1975年在鼠肝臟組織中發(fā)現(xiàn)一種降解HS側(cè)鏈的內(nèi)切糖苷酶,這是首次對(duì)于HPA存在的報(bào)道。但由于該酶的含量低、性質(zhì)不穩(wěn)定,并缺乏一種高效的檢測(cè)方法,HPA蛋白的分離純化研究遇到了重重困難。直到90年代后期,澳大利亞C.Freeman等[2]才成功建立了一個(gè)能夠快速定量檢測(cè) HPA的方法。隨后I.Vlodavsky等[3-4]的實(shí)驗(yàn)室又分別獨(dú)立完成了HPA cDNA的基因克隆,推動(dòng)了當(dāng)今對(duì)HPA的進(jìn)一步研究。

    1.2 HPA的基因定位與結(jié)構(gòu)

    HPA基因的單核苷酸全長(zhǎng)序列已經(jīng)明確。該基因定位于4號(hào)染色體q21.3上,從起始密碼子到終止密碼子全長(zhǎng)為40kb,含有12個(gè)外顯子和11個(gè)內(nèi)含子。啟動(dòng)子位于AUG上游2.3kb處,全長(zhǎng)1 758bp,含有可編碼543個(gè)氨基酸多肽的開(kāi)放閱讀框,相對(duì)分子質(zhì)量為61 192,與從血小板中純化的蛋白質(zhì)分子質(zhì)量相近。N末端有親水側(cè)鏈,17和35區(qū)有降解位點(diǎn),110-170處有親水基團(tuán),另外有6個(gè)N末端糖基位點(diǎn)。SDS-PAGE分析[5]證實(shí)純化的HPA活性酶是由50kU亞基和8kU亞基非共價(jià)連接而成的異二聚體;有研究[6]證實(shí),HPA前體酶必須經(jīng)過(guò)蛋白酶解加工過(guò)程才可獲得二聚體活性。

    1.3 HPA的生物學(xué)功能及其調(diào)節(jié)

    HPA為β葡萄糖苷酸內(nèi)切酶,可以切斷細(xì)胞表面和ECM中乙酰硫酸肝素鹽蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans,HSPGs)上的 HS,產(chǎn)生如下生物學(xué)效應(yīng):1)HSPGs水解,使ECM和GBM穩(wěn)定結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞間質(zhì)屏障功能降低;2)釋放結(jié)合在HS上的bFGF,通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞分裂、趨化、微血管形成、膠原纖維降解等多方面作用,加快創(chuàng)面愈合及促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,恢復(fù)凋亡細(xì)胞活力;3)釋放結(jié)合在乙酰肝素上的尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和組織纖溶酶原激活物(tPA),溶解基質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu);4)uPA和tPA還可通過(guò)活化表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,ECF),激活ECM中的蛋白質(zhì)酶聯(lián)反應(yīng),使膜的功能降低,屏障功能減退;5)誘發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng);6)激活酯酶增強(qiáng)脂質(zhì)代謝。該酶廣泛存在于細(xì)胞膜和ECM中,并保持穩(wěn)定水平,以調(diào)節(jié)乙酰肝素生成和降解平衡,維持機(jī)體組織細(xì)胞正常的增殖、分化、黏附和遷移。

    HPA的活性作用受神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、乙酰肝素相關(guān)蛋白和富含組氨酸蛋白肝素類似物的影響。D.Marchetti等[7]在研究黑素瘤的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)、侵襲過(guò)程的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),NGF和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子23(NT23)能夠提高HPA的活性,因?yàn)樗鼈兡軌蚺c神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體p75NTR結(jié)合。然而不能與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體p75NTR結(jié)合的NGF突變體和非神經(jīng)生長(zhǎng)因子不能提高黑色素瘤細(xì)胞的侵襲力。另外還檢測(cè)了在合成的HSPGs存在情況下RL95細(xì)胞HPA的活性,證實(shí)乙酰肝素鹽相關(guān)蛋白和HPA對(duì)HS特異性識(shí)別有共同的機(jī)制,它們依賴HS的活性可能相互調(diào)節(jié)。

    2 HPA與蛋白尿性腎小球疾病

    腎小球?yàn)V過(guò)屏障是腎小球的重要結(jié)構(gòu),由內(nèi)皮細(xì)胞、GBM、足細(xì)胞及其裂孔隔膜三層結(jié)構(gòu)所構(gòu)成,濾過(guò)屏障的完整性在阻止蛋白質(zhì)漏出中起關(guān)鍵作用。HSPGs是一類大分子蛋白聚糖類化合物,由核心蛋白、HS側(cè)鏈、葡胺聚糖側(cè)鏈共價(jià)相連,是GBM的重要組成成分,HS側(cè)鏈上硫酸根和羧基對(duì)GBM陰離子電荷起重要作用。HS一方面富含豐富的負(fù)電荷,可限制帶負(fù)電的血漿白蛋白通過(guò),另一方面可與GBM中的膠原和層粘連蛋白相互作用維持GBM分子結(jié)構(gòu)的完整性。

    一般認(rèn)為,HPA是哺乳動(dòng)物中唯一可以選擇性降解HS側(cè)鏈的糖苷內(nèi)切酶,在脾臟、淋巴結(jié)等免疫組織中均可檢測(cè)到,而在其他正常組織中,如腎臟、心臟等不表達(dá)或低表達(dá)。M.J.van den Hoven等[8]報(bào)道,HPA在人腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)極少,其中在皮質(zhì)髓質(zhì)的小管上皮細(xì)胞的表達(dá)相對(duì)較高。同時(shí)V.Levidiotis等[9]近來(lái)也報(bào)道HPA在正常大鼠腎臟的腎小球不表達(dá),在小管上皮細(xì)胞呈低表達(dá)。但是病理狀態(tài)下腎臟HPA的表達(dá)增高(主要是腎小球HPA的表達(dá)增加),從側(cè)面證明了機(jī)體內(nèi)正常水平HPA含量對(duì)于維持腎小球正常生理功能的重要性。

    HPA通過(guò)裂解HS側(cè)鏈,破壞HSPGs完整性可導(dǎo)致GBM選擇通透性改變及腎小球上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞錨連位點(diǎn)的喪失。此外,HPA不僅能夠降解HS側(cè)鏈,還使與HS結(jié)合的一系列生長(zhǎng)因子釋放出來(lái),產(chǎn)生相應(yīng)的繼發(fā)反應(yīng)可能參與了在各種蛋白尿性腎小球疾?。ㄌ悄虿⌒阅I?。?0-11]、動(dòng)物模型的膜性腎病[12]、藥物所致腎病[9,13]、抗基底膜抗體疾病[14]、兒童激素敏感性腎病綜合征[15]、局灶節(jié)段性腎小球硬化性腎病、IgA腎病、微小病變性腎?。?6]、淀粉樣變性?。?7])的病理生理過(guò)程。

    但存在爭(zhēng)議的是,最近有一部分研究顯示HPA可能與腎小球性蛋白尿的發(fā)生發(fā)展并不存在明確的關(guān)聯(lián)。T.J.Wijnhoven等[18]研究表明,不論伴有或不伴有蛋白尿的成年人和兒童腎臟病患者的腎臟HS主鏈表達(dá)沒(méi)有異常。J.van den Bom等[19]研究表明,尿白蛋白排泄率增加可能與腎小球HS的表達(dá)和結(jié)構(gòu)的改變沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)。更有研究[20]提出新的觀點(diǎn),認(rèn)為HS保持GBM處于一個(gè)“開(kāi)放狀態(tài)”,促進(jìn)蛋白通過(guò)腎小球毛細(xì)血管壁。研究人員給小鼠靜脈應(yīng)用神經(jīng)氨酸苷酶(可水解GBM神經(jīng)氨酸)后導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生白蛋白尿,再加用肝素酶Ⅲ后,電鏡下發(fā)現(xiàn)HS消失,同時(shí)尿中蛋白減少。

    3 HPA與DN的相關(guān)性

    我國(guó)DN是導(dǎo)致終末期腎病的第二位原因。DN導(dǎo)致蛋白尿形成的機(jī)制有:腎小球內(nèi)毛細(xì)血管跨膜壓力過(guò)高;腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能障礙,包括濾孔改變和電荷改變;腎小球上皮細(xì)胞代謝障礙等。近年來(lái),人們對(duì)DN分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入,血流動(dòng)力學(xué)紊亂/內(nèi)皮細(xì)胞受損固然是DN蛋白尿的始發(fā)因素,但內(nèi)皮細(xì)胞之間的窗孔較大,在正常情況下即能讓白蛋白自由通過(guò),GBM則成為真正防止蛋白質(zhì)漏出的第一道屏障。

    近年來(lái)有許多的證據(jù)表明,HPA參與了DN的發(fā)生發(fā)展。J.B.Maxhimer等[11]研究表明,在DN的病理狀態(tài)下,可能由于內(nèi)環(huán)境中高水平葡萄糖含量的影響可誘導(dǎo)HPA的表達(dá)增加和基底膜上HS的表達(dá)減少。在體外高糖環(huán)境中培養(yǎng)腎臟上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)HPA mRNA的表達(dá)上調(diào),HPA抑制劑能夠保護(hù)細(xì)胞表面HS的表達(dá)。又有進(jìn)一步的研究[10,21]觀察到,在臨床蛋白尿和微量白蛋白尿的糖尿病患者中HPA的活性是增加的,相對(duì)正常人的尿液中未能檢測(cè)到HPA的活性。唐琳等[22]進(jìn)行的研究表明,DN患者腎組織中HPA表達(dá)升高,并且與尿蛋白量呈正相關(guān),提示HPA可能參與了DN蛋白尿的發(fā)生。

    有研究[23]測(cè)定證實(shí)糖尿病患者血液、尿液中HPA的水平是增高的。DN患者比不并存糖尿病并發(fā)癥者血液、尿液中HPA水平增高更加明顯,DH患者中的血HPA水平的增高,會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體中HPA水平的升高,從而影響到其他的器官、組織和細(xì)胞。而接受腎移植后的DN患者尿液中HPA的水平降低,說(shuō)明了HPA可能主要來(lái)源于糖尿病相關(guān)的腎功能衰竭。事實(shí)上,免疫組織化學(xué)研究分析表明,HPA表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞,在正常腎臟的腎小球中不表達(dá);但是在DN的腎小球和腎小管上皮細(xì)胞其表達(dá)上調(diào)[11]。值得注意的是,在糖尿病腎移植患者,除了糖尿病相關(guān)的藥物,還需要應(yīng)用的免疫抑制藥物可能會(huì)影響乙酰肝素酶的分泌。

    4 結(jié)語(yǔ)

    DN是糖尿病的重要并發(fā)癥,是一種蛋白尿性腎小球疾病,HPA可通過(guò)水解腎小球GBM的重要組成成分HSPGs,導(dǎo)致GBM電荷屏障破壞而在蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。多項(xiàng)研究證明,DN患者機(jī)體中HPA水平的變化參與了DN的病理生理過(guò)程。能否通過(guò)檢測(cè)HPA早期診斷DN,及通過(guò)抑制HPA的表達(dá)是否有助于防治DN的發(fā)生發(fā)展有待于進(jìn)一步的研究。

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