三甲氧芐嗪對心肌缺血保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

鄒志田,羅艷卓,朱曉峰

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科,黑龍江 佳木斯 154003)

自從1967年人類完成第一例同種心臟移植手術(shù)以來,心臟移植在全世界己廣泛開展。眾所周知,離體心臟失去血液供應(yīng),雖然通過使用低溫、心跳停搏液能部分地減少能量需求,糾正能量失衡,使線粒體在較低的氧分壓下也能發(fā)揮功能,保待酶特定的活性及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),但還是會產(chǎn)生全心肌缺血,表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)、代謝、機(jī)能方面的改變,引起心肌的損傷,如缺血超過一定時(shí)間甚至可以發(fā)生不可逆性病理改變,因此如何找到更有效的抗心肌缺血的方法,并進(jìn)而延長離體心臟的保存時(shí)限,提高心臟保存液的保存效果日益成為人們研究的目標(biāo)。

三甲氧芐嗪又稱曲美它嗪,心康寧(trimetazidine,TM Z),首先在1964年作為抗心絞痛藥物引入臨床,而后它的藥效逐漸為人們所認(rèn)識,如抗心律失常,減少乳酸脫氫酶的漏出,明顯增加運(yùn)動耐受試驗(yàn)缺血的閾值,減輕氧自由基引起的膜損害,保持缺血條件下細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài),在細(xì)胞水平發(fā)揮抗缺血的作用而不引起血流動力學(xué)的改變或血管的舒縮等,是一種嚴(yán)格意義上的細(xì)胞保護(hù)劑。本文綜述近年來 TMZ抗心肌缺血,提高心肌保護(hù)效果方面的研究進(jìn)展如下。

1 對血流動力學(xué)的影晌

TM Z不同于其它抗心絞痛類藥物,如阻斷劑可減少心肌需氧量。鈣拮抗劑可增加心肌血流量,它發(fā)揮抗缺血作用,而不引起血流動力學(xué)的改變。Mody等[1]用 TM Z對狗進(jìn)行預(yù)處理,然后開胸阻斷左冠狀動脈前降支,造成缺血,用 PET(正電子發(fā)射 X線斷層造像術(shù)〕記錄血流動力學(xué)改變,TMZ組與對照組相比,阻斷前、阻斷后1、2、3h心率無明顯差別,血壓和血流量在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中保持穩(wěn)定。Allibardi等[2]通過實(shí)驗(yàn)證明在用10-6M TM Z灌注的離體鼠心與對照組之間相比,冠脈流量是相同的,只不過 TM Z組具有較低的冠脈灌注壓和更小的冠脈阻力。Detry等[3]也證明 TM Z和心得安一樣,都能增加運(yùn)動持續(xù)的時(shí)間和缺血發(fā)生的閾值,減少 ST段下降的最大值,但是 TM Z組心率*血壓并不改變,這表明運(yùn)動耐受性的增加并不是由于耗氧量的減少而引起的。

另外不同濃度的 TMZ會對心肌產(chǎn)生不同的作用。Boucher等[4]發(fā)現(xiàn) 10-4M TMZ并沒有產(chǎn)生心肌保護(hù)作用,相反卻加重了缺血攣縮,缺血后發(fā)展壓的恢復(fù)與對照組相比,明顯降低。Hisatome等[5]證實(shí)1.5X10-4M TMZ抑制了豚鼠心室肌的 Na+K+ATPase,因此 TMZ(10-4M)對缺血孿縮的不良作用可能是由于細(xì)胞質(zhì)內(nèi) Na+增高,激活了Na+/Ca2+交換,引起細(xì)胞質(zhì)內(nèi) Ca2+增加而產(chǎn)生的。但Hugtenburg[6]發(fā)現(xiàn)卻與 Boucher的結(jié)果相矛盾,他們證明在缺血前用10-4M TM Z預(yù)灌鼠心15min,左室功能減少了50%,這種減弱收縮力的作用會保護(hù)心臟對抗隨后的缺血,促進(jìn)離體鼠心再灌注后功能的恢復(fù)。Boucher[4]還發(fā)現(xiàn),單獨(dú)用 TM Z預(yù)處理 (3mg/kg體重 ,二次 /日)并沒有改善缺血后離體鼠心發(fā)展壓的恢復(fù);用10-6M TM Z(人體有效治療濃度)灌注液減輕了缺血攣縮,缺血后發(fā)展壓的恢復(fù)卻無變化;TAZ預(yù)處理與10-6M TM Z灌注液結(jié)合,完全消除了缺血攣縮和缺血后舒張壓的升高,缺血后發(fā)展壓的恢復(fù)得到明顯改善。TM Z消除了缺血攣縮,可能與抑制了缺血期間質(zhì)子的產(chǎn)生有關(guān)。內(nèi)部質(zhì)子的減少會引起細(xì)胞外 Na+與質(zhì)子交換的減少,這樣細(xì)胞內(nèi) Na+會增加更緩慢,隨之引起 Na+/Ca2+交換的減少,Ca2+聚集減少會減輕缺血攣縮。

2 對心肌高能磷酸鹽的作用

在生理情況下,心肌主要通過線粒體的氧化磷酸化過程產(chǎn)生能量,來維持細(xì)胞正常的功能。能量的供需平街只有在有氧環(huán)境下才能得到維持。心肌缺血時(shí)氧供應(yīng)不足,心肌內(nèi)氧化產(chǎn)能障礙,而糖酵解產(chǎn)能只能滿足部分能量需求,造成心肌內(nèi)能量缺乏,使一些依賴于能量的重要代謝過程發(fā)生紊亂:如心肌收縮與舒張、磷脂膜的穩(wěn)定、離子的平衡等。缺血后心肌內(nèi)儲存的能量物質(zhì) (AT P/CP)分解增加,來維持組織的結(jié)構(gòu)、功能、代謝。高能磷酸鹽的含量可作為判定心肌缺血程度的重要指標(biāo)。在缺血心肌細(xì)胞內(nèi) ATP含量如低于1-2μmol/gw,組織將發(fā)生不可逆損傷。因此,增加心肌內(nèi)高能磷酸鹽的儲備、降低缺血心肌對高能磷酸鹽的消耗對于缺血心肌的恢復(fù)是+分重要的。

Guarnieri[7]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):離體心肌線粒體在10-5M TMZ作用下,線粒體外 Ca2+濃度為25～ 100nM時(shí),尤其是50nM時(shí),增加了 Ca2+的攝取和基質(zhì)鈣的濃度,并促進(jìn)了ATP的合成。線粒體 Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)主要包括基質(zhì) Ca2+濃度的調(diào)節(jié),而且酮戊二酸脫氫酶對 Ca2+的激活敏感,因此 TM Z通過激活線粒體 Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn),抑制 Ca2+外流,增加基質(zhì) Ca2+濃度,可加強(qiáng)酮戊二酸脫氫酶的活性,保護(hù)酮戊二酸線粒體呼吸作用,促進(jìn)線粒體 N ADH的形成和 ATP的合成。

Allibardi[2]通過離體鼠心實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn);在用10-6M TM Z灌注的鼠心,ATP的周轉(zhuǎn)率明顯地降低了,而缺血期間 ATP的周轉(zhuǎn)率是反映能量需求的指標(biāo),這說明 TM Z是通過減少缺血期間能量的消耗,使 ATP更好地保留了,產(chǎn)生了一個(gè)“節(jié)省”能量的效果。另外,Lavanchy通過實(shí)驗(yàn)證明,在 TM Z作用下氧化磷酸化的恢復(fù)比對照組更為迅速,TM Z可通過線粒體發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用,更加有效地利用缺血條件下的殘余氧,維持高能磷酸盆的水平。

3 對糖代謝的影響

ATP主要由糖類和脂肪酸代謝產(chǎn)生。糖代謝又包括糖酵解和糖氧化。糖酵解具有產(chǎn)生 AT P而不需要氧的優(yōu)點(diǎn),盡管所有 ATP只有50%～10%是由糖酵解產(chǎn)生,但是糖酵解產(chǎn)生的 ATP在維持心肌細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)方面有特殊作用。脂肪酸氧化是一個(gè)乙酰 CoA的主要來源,但產(chǎn)生同樣數(shù)目的 ATP,比糖需要更多的氧;另外當(dāng)脂肪酸氧化作為乙酰CoA產(chǎn)生來源增加時(shí),糖氧化作為乙酰 CoA來源減少,這對心臟是不利的,尤其是心肌缺血期間,因?yàn)榍宄x副產(chǎn)物需要消耗更多的 ATP,會進(jìn)一步降低心臟工作效率。

Mody等[1]通過 PET(正電子發(fā)射 X線斷層造像術(shù))觀察 TM Z對缺血犬心局部糖代謝利用(rGMU)的影響,發(fā)現(xiàn)在高劑量 TM Z組 (5mg/kg),和對照組相比 ,rGM U有明顯增加;在低劑量 TM Z組(1mg/kg),和對照組相比,rGMU有最小程度的增加。而且由 TM Z引起的糖利用增加是全心性的,不是優(yōu)先對缺血組織或非缺血組織。同時(shí)他還發(fā)現(xiàn)氧化代謝在所有各組,在缺血和非缺血組織都沒有變化。糖利用增加,而氧化代謝無變化,這有兩種可能:①通過糖酵解增加糖代謝。②增加糖氧化 ,降低脂肪酸氧化,整個(gè)氧化代謝無變化,如前所述這兩種可能對缺血的心肌都是極為有利的,這與 Pantani[9]的發(fā)現(xiàn)完全一致。

但也有持不同觀點(diǎn)者 ,Boucher等[4]研究了 TM Z對離體灌注鼠心收縮功能的影響,發(fā)現(xiàn)無論是用 TM Z預(yù)處理(3mg/kg,二次 /日口服,5d),還是用10-6M TMZ灌注液,在所有組內(nèi) ,用與不用 TM Z,糖的利用都沒有變化 ,這說明TM Z的保護(hù)作用并不是通過糖酵解 ,使 ATP產(chǎn)生增加而實(shí)現(xiàn)的。為什么二者的結(jié)果會不同昵?可能有兩點(diǎn)因素:(1)實(shí)驗(yàn)條件不同,Boucher是在離體灌注鼠心完成的,而 Freny是在在體犬心完成的。(2)TM Z劑量的不同也是一個(gè)因素。

4 對脂類代謝的影響

急性心梗后或心臟手術(shù)中,循環(huán)的脂肪酸水平增加,這樣在缺血中和缺血后,心肌接觸到了高濃度的脂肪酸,在一些心肌缺血的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕?已經(jīng)證實(shí)血漿高濃度脂肪酸能夠增加心肌缺血損傷的嚴(yán)重程度。

Sentex[10]用 TMZ治療大鼠4周后,心臟磷脂的脂肪酸構(gòu)成發(fā)生了明顯變化:亞油酸減少了20%,通過增加油酸和硬脂酸而得到平衡,同時(shí)磷脂酰肌醇與磷脂酰乙醇胺合成增加,這說明 TM Z直接參與了心肌細(xì)胞的脂質(zhì)代謝,促進(jìn)了心肌細(xì)胞內(nèi)磷脂的新合成,對細(xì)胞膜的構(gòu)建有重要意義。Lopaschuk[11]還發(fā)現(xiàn)在用高水平的脂肪酸灌注的離體鼠心,TM Z有效地刺激了糖代謝。在離體心肌細(xì)胞的研究[9]也表明 TMZ抑制了脂肪酸酶作用物的氧化磷酸化,TM Z通過抑制脂肪酸氧化而起作用。

因此,TMZ對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用可能與調(diào)整脂肪酸的利用,引起磷脂的新合成,降低可利用的脂肪酸的量,抑制游離脂肪酸的氧化,減少脂肪酸產(chǎn)能,增加葡萄糖的利用有關(guān)。

5 對氧自由基的作用

多項(xiàng)研究已表明 TMZ是氧自由基的清除劑,Guarnieri[12]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) TMZ能夠保持線粒體的活性,從而最大限度地發(fā)揮作用,減少線粒體氧自由基的產(chǎn)生。Parini[13]也證實(shí) TM Z明顯地減輕了氧自由基對人紅細(xì)胞兩個(gè)極為嚴(yán)重的損害:細(xì)胞內(nèi)鉀的丟失和脂質(zhì)過氧化。朱曉峰、戰(zhàn)鵬等[15,16]通過動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了 TMZ對缺血心肌以及肺臟組織中氧自由基的清除作用。

另外,氧自由基和鈣在心肌缺血損傷中有一定聯(lián)系。氧自由基破壞生物膜,使膜對鈣通透性增加,細(xì)胞內(nèi)鈣增多。而細(xì)胞內(nèi)鈣是黃嘌呤氧化酶大量產(chǎn)生的條件,鈣增多,自由基產(chǎn)生也增多。在生理?xiàng)l件下,TMZ引起平臺期電位水平的下降,表明它對 Ca2+的通透性有抑制作用,隨后 Kiryosue證實(shí)[14],TM Z能夠減少鈣電流的最大幅度,以阻斷緩慢內(nèi)流,減少細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度。由此可以推測 TM Z有可能通過減少細(xì)胞內(nèi) Ca2+的積聚起到減輕自由基損傷的作用。

6 對酸中毒的作用

Lavanchy[8]分別用 6× 10-7M TM Z和 6× 10-4M TMZ灌注離體鼠心,和對照組相比,TM Z組明顯減慢了細(xì)跑內(nèi)PH值的下降,缺血誘導(dǎo)的酸中毒發(fā)展得更為緩慢,用10-6M TM Z低流量灌注離體鼠心,也減輕了酸中毒。TM Z減輕了心肌細(xì)胞內(nèi)的酸中毒,可能與減少質(zhì)子的產(chǎn)生或者保持一部分 H+從細(xì)胞膜內(nèi)向膜外的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。

7 結(jié)語

TM Z無論是作為抗心絞痛藥物還是細(xì)胞保護(hù)劑,都具有明顯的抗缺血作用,而不引起血流動力學(xué)的改變。它能夠維持高能磷酸鹽的含量,降低高能磷酸鹽的消耗。加強(qiáng)糖酵解,抑制脂肪酸的氧化。減輕缺血細(xì)胞內(nèi)的酸中毒,對氧自由基有明顯的清除作用。正因?yàn)樗猩鲜隹谷毖饔?它才能夠顯著改善心臟的保護(hù)效果,而且在今后的提高心臟保存液保存效果方面,也必將發(fā)揮更大的作用。

[1] Mody FV, Singh BN, Dphil, etal. Trimetazidineinducdenhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography[J].Am J Cardiol,2005,82:42k-49k

[2] Allibardi S, Chierchia SL,Margonato V,et al. Effects of trimetazidine on metabolic and functional recovery of postischemic rat hearts[J].Cardiovasc Drugs Ther,2008,12:543-549

[3] Detry JM,Sellier P,Pennafores,et al. Trimetazidine: a new concept in the treament of angina.Comparision.with propranolol in patients with stable angina[J].Br J Clin Pharmacol,2004,37:279-288

[4] Boucher FR,Hearse DJ,Opie LH.Effects of trimetazidine on ischemic contracture in isolated perfused rathearts[J]. J Cardiovasc Pharmaco1,2004,24:45-49

[5] Hisatome I,Ishiko R,Tanaka Y,et al.Trimetazidine inhibits Na+,K+-ATPase activity and overdrive hyperpolarization in guinea-pigventricular muscle[J].Eur J Pharmacol,2001,195:381-388

[6] Hugtenburg JG,Jap T J,Mahy M J,et al.Cardioprotective effect of trimetazidine and nifedipine in guinea- pig hearts subjected to ischemia[J].Areh Int Pharmacodyn,2009,300:196-208

[7] Guarnieri C,Finelli C,zini M,et al.Effects of trimetazidine on the calcium transport and oxidative phosphorylation of isolated rat heart mitochondria[J].Basic Res Cardiol,2007,92:90-95

[8] Lavanchy N,Martin J,Rossi A. Anti- ischemic effects of trimetazidine: 31P-NM R spectroscopy in the isolated rat heart[J].Arch Int Pharmacodyn,2007,286:97-110

[9] Fantini E,Damaision L,Sentex E,et al.Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation[J].J Mol Cell Cardiol,2004,26:949-958

[10] Sentex E,Sergiel JP,Lucien A,et al.Is the cytoprotective effect of trimetazidine associated with lipid metabolism[J].Am J Cardiol,2008,82:18-24

[11] Lopaschuk GD. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism[J].Am J Cardiol,2008,82:14-17

[12] Guarnieri C,Muscari C.Beneficial effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxide production in the cardial muscle[J].Cardiovase Drugs Ther,2000,4:814-815

[13] Maridonneau- Parini I,Harpey C.Trimetazidine protects the humanred blood cell against oxygen free radical damage[J].Cardiovasc Drugs Ther,2000,4:818-819

[14] Kiyosue T,Nakamura S,Arita M.Effects of trimetazidine on action potentials and membrane currents ofguinea- pig ventricular myocytes[J].J Mol Cell Cardiol,2006,18:1301-1311

[15] 朱曉峰,周鋼,林秉銓,等.三甲氧芐嗪對低溫保存大鼠離體心臟的保護(hù)作用 [J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2001,24(5):8-9

[16] 戰(zhàn)鵬,朱曉峰,史宏宇,等.體外循環(huán)期間含三甲氧芐嗪低溫保護(hù)液肺灌注對肺保護(hù)作用.黑龍江醫(yī)藥科學(xué) [J].2009,32(4):44-45