伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌30例臨床觀察

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伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌30例臨床觀察

魯小敏，劉曉崗

（海安縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇226600）

[摘要]目的：觀察伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌中的化療效果及毒副作用。方法：收治晚期結(jié)直腸癌58例患者，均為一線FOLFOX、XELOX方案化療失敗者，根據(jù)入院順序分為觀察組30例和對(duì)照組28例。觀察組予以伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案，對(duì)照組則采用FOLFIRI方案治療。結(jié)果：（1）兩組療效比較：觀察組總有效8例（26.66%）、疾病控制16例（53.33%）。對(duì)照組總有效5例（17.86%）、疾病控制12例（46.42%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（2）毒副作用：觀察組1～2級(jí)口腔粘膜炎4例，惡心嘔吐4例，對(duì)照組1～2級(jí)口腔粘膜炎15例，惡心嘔吐11例，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生2例，對(duì)照組9例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）生存時(shí)間：隨訪4～26個(gè)月，觀察組死亡21例，存活9例；對(duì)照組死亡22例，存活6例。無進(jìn)展生存期：觀察組平均3.5±1.1個(gè)月，對(duì)照組3.3±1.1個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組總生存期平均8.1± 2.5個(gè)月，對(duì)照組平均為7.8±2.4個(gè)月，觀察組總生存期優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期結(jié)直腸癌，療效不低于FOLFIRI方案，治療方便且安全低毒，可作為一線FOLFOX、XELOX方案化療失敗后二線治療方案的選擇。

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸癌；直腸癌；纖維結(jié)腸鏡檢查；伊立替康；雷替曲塞；毒副作用

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌化療仍是主要的手段之一。雷替曲塞是胸苷酸合酶抑制劑，抗腫瘤作用比5-FU強(qiáng)，且一個(gè)療程中只需15分鐘靜滴注給治療帶來極大的便利。我科2009年2月—2013年2月收治復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者58例，本研究用FOLFIRI標(biāo)準(zhǔn)治療方案作對(duì)照，觀察雷替曲塞聯(lián)合CPT-11二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效及相關(guān)不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料結(jié)直腸癌患者58例，男39例，女19例；年齡43～76歲，中位年齡52歲。原發(fā)結(jié)腸腫瘤34例，原發(fā)直腸腫瘤24例。體力狀況按ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0分12例，1分46例。隨機(jī)分為觀察組即伊立替康聯(lián)合雷替曲塞組30例，對(duì)照組即FOLFIRI標(biāo)準(zhǔn)觀察組28例。行手術(shù)患者45例，晚期未行手術(shù)13例。均經(jīng)纖維結(jié)腸鏡及病理證實(shí)，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶，患者預(yù)期生存期超過3個(gè)月；血常規(guī)及心、肺、肝、腎功能正常。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2方法（1）治療方法：觀察組采用伊立替康180mg/m2，90min滴注完畢，d1；雷替曲塞3mg/m2，滴注15min以上，d1。對(duì)照組采用靜脈持續(xù)滴注伊立替康180mg/m2，90min滴注完畢，d1；亞葉酸鈣0.1g靜脈滴注d1～5；氟尿嘧啶500mg/m2，靜脈滴注d1～5。兩組常規(guī)應(yīng)用止吐藥物，21天重復(fù)，應(yīng)用2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或無法耐受毒副作用，最多化療6個(gè)周期。（2）療效及毒副作用判定標(biāo)準(zhǔn)：近期療效依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），總有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。毒副作用根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC-AE 3.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間差異性比較采用χ2校驗(yàn)，計(jì)量資料以x-±s表示，組間差異性比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療效果比較觀察組總有效8例（26.66%）、疾病控制16例（53.33%），對(duì)照組總有效5例（17.86%）、疾病控制12例（42.86%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2毒副作用觀察組1～2級(jí)口腔粘膜炎4例，惡心嘔吐4例，對(duì)照組1～2級(jí)口腔粘膜炎15例，惡心嘔吐11例，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生2例，對(duì)照組3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生9例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1　兩組用藥后治療效果比較（例）

表2　兩組毒副反應(yīng)比較（例）

2.3生存時(shí)間兩組患者隨訪4～26個(gè)月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月，無失訪病例。至2013年7月15日止，觀察組死亡21例，存活9例；對(duì)照組死亡22例，存活6例。觀察組無進(jìn)展生存期平均3.5±1.1個(gè)月，對(duì)照組3.3±1.1個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.2315，P＞0.05）。觀察組總生存期平均8.1±2.5個(gè)月，對(duì)照組平均為7.8±2.4個(gè)月，觀察組總生存期優(yōu)于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.6892，P＞0.05）。

3　討　論

我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢(shì)，成為危害我國居民健康的主要惡性腫瘤之一[1]。目前晚期腸癌一線化療多數(shù)選擇FOLFOX（FOLFOX4、mFOLFOX6）、XELOX方案。一線方案化療失敗后，以伊立替康為主的化療方案為標(biāo)準(zhǔn)的二線選擇，包括伊立替康單藥或FOLFIRI方案，有效率僅4% ～10%，無進(jìn)展生存期為2.6～3.9個(gè)月[2-3]。但FOLFIRI方案治療效果并不理想，且氟尿嘧啶持續(xù)泵入治療不便，化療間隙時(shí)間短，毒副反應(yīng)明顯，很多患者不能耐受。尋求高效低毒的化療方案，以提高晚期結(jié)直腸癌的療效成為當(dāng)前迫切解決的熱點(diǎn)之一。

雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，可以通過細(xì)胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。雷替曲塞迅速代謝為多谷氨酸類化合物，進(jìn)而抑制胸苷酸合酶的活性，并可長時(shí)間潴留在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用[4-5]。有研究表明[6-7]，雷替曲塞對(duì)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于5-FU，且CPT-11和雷替曲塞聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的協(xié)同作用。5項(xiàng)大型的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和4項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)均證實(shí)，雷替曲塞對(duì)比5-FU/LV方案的療效相當(dāng)，毒性可預(yù)測(cè)并處理，用藥方便，花費(fèi)較少。因此，在全球29個(gè)國家或地區(qū)被批準(zhǔn)上市應(yīng)用[8-11]。

伊立替康（CPT-11）是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的特異性抑制劑，通過由拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的復(fù)合體的穩(wěn)定結(jié)合，引起DNA單鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為SN-38，體外實(shí)驗(yàn)表明，SN-38與雷替曲塞具有協(xié)同抗腫瘤作用，且其作用與給藥順序有關(guān)，應(yīng)先給予CPT-11[12]。

本研究中CPT-11聯(lián)合雷替曲塞組成的二線方案有效率為26.66%，對(duì)照組FOLFIRI方案有效率為17.86%，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有延長趨勢(shì)；其中惡心嘔吐、口腔粘膜炎的發(fā)生率明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中惡心、嘔吐反應(yīng)予以加強(qiáng)止吐劑及激素應(yīng)用后癥狀緩解。其中肝功能異?；颊吲R床無明顯不適癥狀，予以護(hù)肝降酶治療后肝功能可恢復(fù)。中性粒細(xì)胞減少患者予以集落刺激因子應(yīng)用后可升至正常。同時(shí)，加強(qiáng)消毒隔離預(yù)防感染，治療過程中無1例患者因毒副反應(yīng)明顯而終止治療，無治療所致的相關(guān)性死亡。對(duì)于大部分患者化療方案的選擇還需考慮很多其他因素，比如化療對(duì)生活質(zhì)量的影響、經(jīng)濟(jì)因素、家庭組員參與的意愿等。Young 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在選擇雷替曲塞和其他以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案時(shí)，若考慮不良反應(yīng)和用藥方便，91%的患者會(huì)選擇雷替曲塞。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期結(jié)直腸癌，療效不低于FOLFIRI方案。不良反應(yīng)可以耐受，治療方便且無需亞葉酸鈣增敏，尤其適于不能耐受長期輸液的患者。可作為一線FOLFOX、XELOX方案化療失敗后二線治療方案的選擇。

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[收稿日期]2014-11-24

[文章編號(hào)]1006-2440（2015）01-0056-03

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[中圖分類號(hào)]R735.3+5