有機(jī)磷農(nóng)藥定量構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展

謝 昆 喬 澍 付 川 潘 杰

（重慶三峽學(xué)院，重慶萬(wàn)州 404100）

自20世紀(jì)60年代開始，有機(jī)氯農(nóng)藥被禁止或限制使用，而有機(jī)磷農(nóng)藥由于品種多、藥效高、用途廣，成為現(xiàn)有使用量最大的一類農(nóng)藥.但隨著有機(jī)磷農(nóng)藥的大量和長(zhǎng)時(shí)間施用，也帶來(lái)了一系列的環(huán)境問(wèn)題.因此，關(guān)于有機(jī)磷農(nóng)藥的理論研究也成為環(huán)境工作者和化學(xué)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)之一.目前，定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）方法從化合物本質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)事實(shí)等要素出發(fā)，可建立相關(guān)的二維、三維或多維模型，來(lái)估測(cè)未知化合物的生物活性和生態(tài)學(xué)效應(yīng).作者下面就QSAR方法在有機(jī)磷農(nóng)藥的活性、檢測(cè)、毒性、降解四個(gè)過(guò)程中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為新型有機(jī)磷農(nóng)藥的研究開發(fā)提供參考.

1 藥物活性研究

周瑛等[1]用R型聚類分析提取特征結(jié)構(gòu)參數(shù)，然后應(yīng)用廣義誤差反傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法研究了有機(jī)磷殺蟲劑的構(gòu)效關(guān)系.金偉等[2]則采用主成分分析和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥的毒性參數(shù)進(jìn)行預(yù)報(bào).羅華軍等[3]采用二次多項(xiàng)式逐步回歸分析法建立了三元不對(duì)稱有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑的多元非線性構(gòu)效關(guān)系回歸模型.三個(gè)工作組對(duì)有機(jī)磷殺蟲劑的研究開發(fā)具有一定的指導(dǎo)意義.賴祥鵬等[4]對(duì)取代苯磺?；柞６孵セ瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系作了實(shí)驗(yàn)研究和理論研究，二者結(jié)果一致，表明QSAR可作為探討藥物作用機(jī)理的理論依據(jù)，加快新藥的開發(fā).

2 檢測(cè)領(lǐng)域研究

有機(jī)磷農(nóng)藥的分析檢測(cè)技術(shù)目前主要有兩大類：色譜法和快速檢測(cè)法.色譜法包括氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、薄層色譜法（TLC）、毛細(xì)管電泳法（CE）等.快速檢測(cè)法包括酶免疫分析法、酶抑制法和近年出現(xiàn)的太赫茲（THz）時(shí)域光譜分析技術(shù).檢測(cè)領(lǐng)域的定量構(gòu)效關(guān)系主要集中在化合物結(jié)構(gòu)與色譜保留值之間的變化規(guī)律研究.蔣新等[5]通過(guò)計(jì)算43種有機(jī)磷農(nóng)藥的各種結(jié)構(gòu)參數(shù)，運(yùn)用多元線性回歸分析方法比較了適用于有機(jī)磷農(nóng)藥色譜保留值的定量關(guān)系表達(dá)式，建立了有機(jī)磷農(nóng)藥結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)色譜保留值的QSPR模型，可通過(guò)磷酸酯、硫逐磷酸酯等有機(jī)磷農(nóng)藥的結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)其色譜保留行為進(jìn)行分析鑒別.劉樹深等[6]以原子類型電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)（ETSI）有效表征35個(gè)有機(jī)磷酸酯類化合物的分子結(jié)構(gòu)，應(yīng)用基于預(yù)測(cè)的變量選擇與模型化（VSMP）方法建立有機(jī)磷化合物在 3種不同固定相上的氣相色譜保留指數(shù)（RI）與分子結(jié)構(gòu)（ETSI）的定量相關(guān)模型.趙勁松等[7]以分子拓?fù)渲笖?shù)作為結(jié)構(gòu)描述符，采用最佳子集回歸方法，建立了35種有機(jī)磷酸酯類化合物在3種不同極性固定相上的定量結(jié)構(gòu)一色譜保留關(guān)系（QSRR）模型.對(duì)QSRR模型的系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)誤差及相關(guān)系數(shù)均進(jìn)行了蒙特卡洛模擬，結(jié)果證實(shí)蒙特卡洛方法可用于QSRR模型的穩(wěn)健性分析.王連生等[8]基于分子全息技術(shù)，研究了41種有機(jī)磷化合物甲酯化后氣相色譜保留指數(shù)與分子全息結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，應(yīng)用偏最小二乘回歸技術(shù)建立了分子全息定量結(jié)構(gòu)-色譜保留相關(guān)模型，利用HQSRR模型的色碼圖，探討有機(jī)磷分子中的不同側(cè)鏈基團(tuán)對(duì)其色譜保留性質(zhì)的影響，以及有機(jī)磷化合物在固定相上的色譜保留機(jī)制.張生萬(wàn)等[9]和魏學(xué)紅等[10]用分子電性距離矢量（MEDV）表征有機(jī)磷農(nóng)藥的分子結(jié)構(gòu)，運(yùn)用多元線性回歸技術(shù)和逐步回歸一起統(tǒng)計(jì)檢測(cè)篩選模型變量，建立有機(jī)磷農(nóng)藥的氣相色譜保留指數(shù)與MEDV的定量關(guān)系模型.黃君珉等[11]在正相條件下，對(duì)一系列手性有機(jī)磷化合物進(jìn)行了高效液相色譜拆分，運(yùn)用定量結(jié)構(gòu)-對(duì)映異構(gòu)體選擇性保留關(guān)系的方法，將對(duì)映異構(gòu)體的色譜保留和溶質(zhì)分子描述參數(shù)相關(guān)性聯(lián)系建立定量方程，研究了色譜保留和手性識(shí)別機(jī)理.張生萬(wàn)等[12]采用離子性指數(shù)（INI）、立體效應(yīng)參數(shù)（Ei）對(duì)291個(gè)膦化合物中磷原子進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，并與其核磁共振磷譜（31PNMR）建立定量結(jié)構(gòu)波譜關(guān)系（QSSR）模型.分別利用多元線性回歸（MLR）、偏最小二乘回歸（PLSR）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）建模，同時(shí)采用內(nèi)部及外部雙重驗(yàn)證的辦法對(duì)所得模型穩(wěn)定性能進(jìn)行深入分析和檢驗(yàn)，結(jié)果表明：INI、Ei與31PNMR譜化學(xué)位移顯著相關(guān)，提供一種計(jì)算膦分子31P譜化學(xué)位移新方法.

3 環(huán)境毒性研究

有機(jī)磷農(nóng)藥是一類高中毒農(nóng)藥，其中毒機(jī)制主要是抑制乙酰膽堿酯酶（AchE），使其失去水解乙酰膽堿（Ach）的能力，造成膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach大量蓄積，興奮Ach的毒蕈堿受體（M受體）和煙堿能受體（N受體），產(chǎn)生毒蕈樣和煙堿樣作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀.[13]化合物毒性評(píng)價(jià)工作，無(wú)論是在時(shí)間還是在經(jīng)費(fèi)上都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了毒理研究的完成能力，所以QSAR研究在毒理學(xué)中的理論和實(shí)際意義都變得越來(lái)越顯著.彭績(jī)等[14]選用化合物分子拓?fù)鋵W(xué)的信息理論指數(shù)、價(jià)分子連接性指數(shù)，運(yùn)用多元非線性回歸分析，對(duì) 114種有機(jī)磷農(nóng)藥大鼠經(jīng)口、小鼠經(jīng)口及大鼠經(jīng)皮急性毒性LD50、神經(jīng)毒性作用進(jìn)行了定量預(yù)測(cè)分析，建立了毒性分段非線性回歸模型.回歸模型相關(guān)指數(shù)R2均在0.81以上，殘差呈正態(tài)分布，顯示了系統(tǒng)具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力.鄒立等[15]和韓香云等[16]分別用不同的QSAR研究方法對(duì)中國(guó)沿海地區(qū)常用的11種有機(jī)磷農(nóng)藥的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)與2種鹽度（S=20，S=30）下海洋亞心型扁藻毒性（-lgEC50）建立了定量關(guān)系式.研究結(jié)果表明，后者在變數(shù)比前者少一個(gè)的情況下，預(yù)測(cè)值的極差更小，有較好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)效果.王禹等[17]運(yùn)用碎片分子連接性指數(shù)（FMCIs）和線性溶劑化能（LSERs）等結(jié)構(gòu)參數(shù)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定的兩大類16個(gè)有機(jī)磷類殺螺增效劑在安徽省宿縣土壤中的土壤有機(jī)碳吸附系數(shù)（KOC），建立了兩組預(yù)測(cè)方程，可以用來(lái)預(yù)測(cè)該類化合物或具有類似結(jié)構(gòu)的化合物KOC值，為進(jìn)一步環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究奠定基礎(chǔ).Mohamed Z等[18]和仇明華等[19]分別用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法和機(jī)械振動(dòng)理論方法對(duì)有機(jī)磷殺蟲劑分子的急性毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行了QSAR研究，后者將有機(jī)磷殺蟲劑分子當(dāng)作一個(gè)多自由度彈簧-質(zhì)量振動(dòng)系統(tǒng)處理，用機(jī)械振動(dòng)理論方法計(jì)算出分子系統(tǒng)的自由振動(dòng)固有頻率，選擇其中的基頻和總頻作為分子結(jié)構(gòu)信息指數(shù)，不僅獨(dú)立變量少，而且相關(guān)性較高，有著更好的預(yù)測(cè)效果.

4 降解酶活性研究

有機(jī)磷農(nóng)藥的降解主要有化學(xué)降解、光化學(xué)降解、生物降解三種方式.研究從應(yīng)用微生物菌體凈化農(nóng)藥污染轉(zhuǎn)向利用有機(jī)磷農(nóng)藥降解酶，使用有機(jī)磷農(nóng)藥降解酶目前已被公認(rèn)為是消除農(nóng)藥殘留的最有潛力的新方法.[20]但是，逐一實(shí)驗(yàn)測(cè)定有機(jī)磷農(nóng)藥的酶反應(yīng)活性需要花費(fèi)大量的人力物力，難以適應(yīng)有機(jī)磷農(nóng)藥類環(huán)境污染物評(píng)價(jià)的需要.因此，建立有機(jī)磷農(nóng)藥降解酶活性的定量結(jié)構(gòu)關(guān)系（QSAR）模型具有重要意義.盧桂寧等[21]采用量子化學(xué)從頭算方法在HF/6-31G（d）水平下計(jì)算了7種含S=P鍵的有機(jī)磷農(nóng)藥的多個(gè)量子化學(xué)參數(shù)，運(yùn)用偏最小二乘法建立 CPO對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥反應(yīng)活性的定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR）模型.結(jié)果表明，CPO對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥的反應(yīng)活性與所考查的量子化學(xué)參數(shù)之間存在非線性關(guān)系.以對(duì)數(shù)關(guān)系建模得到了相關(guān)系數(shù)為0.910的模型，該模型具有較高的擬合精度和較強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力.模型輔助分析表明，農(nóng)藥分子的S=P鍵中 S原子電荷的大小對(duì)氧化活性的影響最大，P原子電荷大小的影響次之，分子偶極矩對(duì)氧化活性也有一定影響；農(nóng)藥分子中S原子帶負(fù)電荷越多，P原子所帶正電荷越多，分子極性越小，該農(nóng)藥就越容易被CPO催化氧化.最后運(yùn)用所得模型預(yù)測(cè)了2種有機(jī)磷農(nóng)藥的CPO反應(yīng)活性.

5 展 望

現(xiàn)有的QSAR方法在有機(jī)磷化合物研究中多集中在檢測(cè)時(shí)的儀器數(shù)值與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系、毒性與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系，但對(duì)農(nóng)藥開發(fā)階段的結(jié)構(gòu)活性定量關(guān)系、降解酶活性與有機(jī)磷農(nóng)藥結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系研究報(bào)道較少，在今后的工作中，可能應(yīng)在早期藥物研發(fā)階段引入QSAR方法，從其活性、毒性、降解等方面與結(jié)構(gòu)的關(guān)系進(jìn)行綜合研究，對(duì)可能存在環(huán)境隱患的結(jié)構(gòu)進(jìn)行前期篩除，作者也在這個(gè)方面做了一些嘗試，[22]期望從源頭上解決有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)環(huán)境的危害，減少后期處理大量的精力.

[1]周瑛，等.神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于不對(duì)稱三元有機(jī)磷酸酯殺蟲劑的QSAR研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，1999（2）.

[2]金偉，黃衛(wèi)紅，陸曉華.有機(jī)磷農(nóng)藥構(gòu)效關(guān)系的主成分分析-人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究[J].分析科學(xué)學(xué)報(bào)，2002（6）.

[3]羅華軍，周媛，鄒坤.三元不對(duì)稱有機(jī)磷酸酯殺蟲劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究[J].甘肅聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)，2008（4）.

[4]賴鵬翔，胡樹慧.取代苯磺?；柞６孵セ瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系[J].黃渤海海洋，2001（2）.

[5]嚴(yán)冬云，等.運(yùn)用QSPR預(yù)測(cè)有機(jī)磷農(nóng)藥的色譜保留值[J].環(huán)境化學(xué)，2006（2）.

[6]王宇，等.電拓?fù)錉顟B(tài)預(yù)測(cè)有機(jī)磷酸酯類化合物的氣相色譜保留指數(shù)[J].2006（10）.

[7]趙勁松，于書霞.有機(jī)磷酸酯類化合物定量結(jié)構(gòu)-色譜保留關(guān)系及穩(wěn)健性分析[J].2010（2）.

[8]王海燕，等.應(yīng)用分子全息QSRR預(yù)測(cè)有機(jī)磷化合物的色譜保留指數(shù)[J].2008（19）.

[9]仝建波，張生萬(wàn).有機(jī)磷酸酯類化合物氣相色譜定量結(jié)構(gòu)保留關(guān)系研究[J].分子科學(xué)學(xué)報(bào)，2007（4）.

[10]逯寶娣，杜文，魏學(xué)紅.有機(jī)磷農(nóng)藥的氣相色譜保留值與定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)研究[J].山西大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2008（4）.

[11]黃君珉，等.有機(jī)磷化合物高效液相色譜保留和手性識(shí)別機(jī)理的研究[J].中國(guó)科學(xué)（B輯），2001（3）.

[12]仝建波，等，膦類化合物核磁共振譜化學(xué)位移預(yù)測(cè)[J].分析化學(xué)，2006（7）.

[13]徐培渝，吳德生.有機(jī)磷農(nóng)藥毒性研究新進(jìn)展[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志，2004（4）.

[14]彭績(jī)，宋瑞琨，林瓊芳.有機(jī)磷農(nóng)藥毒性預(yù)測(cè)模型研究[J].重慶環(huán)境科學(xué)，1995（3）.

[15]鄒立，李永祺.用QSAR法研究有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)海洋扁藻的構(gòu)效關(guān)系[J].海洋與湖沼，1999（2）.

[16]韓香云，鄭清.有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)海洋扁藻毒性構(gòu)效關(guān)系的密度泛函理論研究[J].安全與環(huán)境學(xué)報(bào)，2007（2）.

[17]王禹，等.有機(jī)磷類殺螺增效劑在土壤中的吸附行為[J].環(huán)境化學(xué)，2001（3）.

[18]Mohamed Z, Abdallah R, Halima B. Strucretoxicity relationships study of a series of organophosphorus insecticides[J].J.Mol.Model, 2002（8）.

[19]仇明華，等.基于機(jī)械振動(dòng)理論方法的有機(jī)磷殺蟲劑分子的QSAR研究[J].湘潭大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào)，2004（3）.

[20]王曉輝，杜麗平，趙麗霞.有機(jī)磷農(nóng)藥生物降解研究進(jìn)展[J].河北工業(yè)科技，2008（6）.

[21]盧桂林，等.有機(jī)磷農(nóng)藥氯過(guò)氧化物酶反應(yīng)活性的定量構(gòu)效研究[J].農(nóng)業(yè)環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào)，2006（4）.

[22]喬澍，謝昆，程聰.環(huán)境中有機(jī)膦污染物堿性的理論研究[J].化學(xué)學(xué)報(bào)，2009（19）.