CD4+T細胞家族與自身免疫性甲狀腺疾病*

汪 毅綜述,劉 純 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016)

據(jù)目前研究結(jié)果所知,CD4+T細胞家族包括輔助性T細胞(T helper cells,Th,如 Th0、Th1、Th2、Th9、Th17)及調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg,如 Th3、Tr1)等亞群,自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)與該細胞家族關(guān)系密切。多數(shù)研究認為Graves病(Graves disease,GD)由Th2介導(dǎo),橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)中 Th1占優(yōu)勢。近年來關(guān)于Th17細胞與自身免疫性疾病之間關(guān)系的研究不斷深入展開。

1 CD4+T細胞家族的發(fā)展壯大過程

初始CD4+T細胞在接受抗原刺激后首先分化為Th0細胞[1],作為前體細胞的Th0受到抗原性質(zhì)、遺傳因素、局部環(huán)境中的激素及細胞因子等多種因素的調(diào)控[2],向著 Th1、Th2、Th17、Th3等亞群的方向分化,最近有多項研究顯示,一類新的Th9細胞[3-4]或可加入壯大其隊伍。

從細胞因子作用的層面分析,Th0細胞表達低水平的白細胞介 素(interleukin,IL)2、IL-4、IL-10、干擾 素(interferon,IFN)。 Th1細胞通過分泌 IL-2、IL-12、IFN-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-β等輔助細胞免疫反應(yīng),清除細胞內(nèi)病原體。Th2細胞通過分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及 IL-13等輔助體液免疫反應(yīng),清除細胞外病原體。Th17細胞則主要通過分泌IL-17在防御細胞外細菌感染及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[5]。Th9細胞分泌的IL-9(傳統(tǒng)認為屬于Th2細胞)在對抗寄生蟲感染和誘導(dǎo)過敏性疾病中作用突出[6]。Th3細胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β等發(fā)揮抑制功能,這類T細胞被稱為調(diào)節(jié)性T細胞(T reg)。上述細胞因子相互或交叉調(diào)節(jié),如 IL-12、INF-γ能促進Th1的分化,抑制 Th2增生,而 IL-4、IL-10的作用相反。IL-23、TGF-β誘導(dǎo) Th17分化,而INF-γ及IL-4都可干擾抑制此過程[7],它們之間維持一種微妙的平衡關(guān)系,一旦平衡破壞可能引起免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 CD4+T細胞家族與自身免疫性甲狀腺疾病的關(guān)系

甲狀腺細胞在正常情況下僅表達主要組織相容性(Major histocompatibility complex,M HC)抗原Ⅰ,但 IFN-γ等多種細胞因子能夠誘導(dǎo)MHCⅡ類抗原的異常表達,使部分甲狀腺細胞具備對自身抗原提呈的能力,引發(fā)AITD。涉及AITD的自身抗體主要有促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)。 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、TNF-α等細胞因子在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。

2.1 GD由Th2介導(dǎo) 目前公認引起GD的病因是TRAb,它主要包括甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody,TSAb)和甲狀腺刺激阻斷抗體(thyroid stimulating blocking antibody,TSBAb)[8]。實驗[9-10]提示IL-4與 TRAb水平呈顯著正相關(guān),說明GD患者甲狀腺內(nèi)以分泌IL-4的Th2細胞為主,它可參與B細胞的成熟,使之產(chǎn)生TRAb引起GD。此結(jié)果與大多數(shù)文獻符合。GD中Th1/Th2細胞因子表達模式并不是一成不變的,Th1/Th2優(yōu)勢可以互相轉(zhuǎn)化,這與GD有時以甲狀腺功能亢進為主,有時以濾泡細胞破壞表現(xiàn)為甲亢自發(fā)緩解甚至甲減為主的臨床表現(xiàn)是一致的。另外采樣時機、糖皮質(zhì)激素或抗甲狀腺藥物的應(yīng)用,以及對樣本體外非特異性刺激均可影響細胞因子表達,從而導(dǎo)致實驗結(jié)果的不同。

2.2 橋本甲狀腺炎由Th1介導(dǎo) HT以TGAb和TPOAb介導(dǎo)的免疫應(yīng)答為主。實驗[9-11]提示 IFN-γ與 TGAb、TPOAb均呈顯著正相關(guān),說明HT患者甲狀腺內(nèi)以分泌IFN-γ的Thl細胞為主,IFN-γ可促進甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤,產(chǎn)生大量的TGAb、TPOAb。但也有少數(shù)不完全贊同觀點的文獻報道。

2.3 Th17與自身免疫性疾病發(fā)病呈正相關(guān)關(guān)系 Th17細胞自2005年由Langrish[12]提出,近幾年成為免疫學(xué)研究的一個熱點。此亞群細胞由IL-23誘導(dǎo)分化生成,分泌 IL-17、TNF-α等細胞因子。IL-17可以誘導(dǎo)固有免疫炎癥細胞因子IL-6、急性反應(yīng)蛋白、前列腺素E2等表達,與炎癥因子 TNF-α等呈協(xié)同效應(yīng),放大其炎癥反應(yīng)[13-14]。許多實驗及臨床研究已經(jīng)證實Th17在自身免疫性疾病中具有重要調(diào)節(jié)作用,最直接的證據(jù)是將EAE患病小鼠的Th17細胞被動轉(zhuǎn)輸正常小鼠后,健康小鼠被誘導(dǎo)出嚴重的實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)[15]。此外還有關(guān)于膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)[16]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[17]等的研究。AITD常與上述幾種自身免疫病伴發(fā)[18],故考慮AITD的發(fā)生可能與Th17細胞有關(guān),但尚未見Th17與AITD關(guān)系的報道。

2.4 其他 Th3細胞具有抑制Th1和Th2的免疫作用并分泌大量的TGF-β以保持外周免疫耐受[19]。目前有研究認為Th9主要作用是抗寄生蟲感染和誘導(dǎo)過敏性反應(yīng)[6],其是否與自身免疫性疾病相關(guān)需要進一步的研究。

3 細胞因子相關(guān)臨床治療及實驗

細胞因子在臨床治療中應(yīng)用以及在動物實驗中獲得了部分經(jīng)驗數(shù)據(jù)。商陸有絲分裂原在甲狀腺淋巴細胞中能使細胞因子平衡向Thl方向轉(zhuǎn)移,這種轉(zhuǎn)移能降低自身抗體的合成,從而減輕甲亢癥狀[20]。而用屬于Th2型細胞因子的IL-10局部基因治療可使屬于Th1型細胞因子的IFN-γ明顯降低,促使細胞因子向Th2型優(yōu)勢應(yīng)答類型轉(zhuǎn)變,并顯著清除甲狀腺內(nèi)的淋巴細胞浸潤[21]。用IL-2治療的腫瘤患者,甲狀腺內(nèi)活化T細胞增多,通過細胞介導(dǎo)的細胞毒作用直接造成甲狀腺組織的破壞。外源 IL-2還能刺激機體中IFN-γ、TNF-α等水平增高,影響TEC生長與分化,減低對TSH的反應(yīng),甲狀腺功能也隨之變化[22]。小鼠實驗性自身免疫性甲狀腺炎(experimental autoimmune thyroiditis EAT)是人類橋本甲狀腺炎的動物模型,王勝軍等[23]通過體外觀察CD4+CD25+Treg細胞對CD4+CD25+T細胞增殖及產(chǎn)生IFN-γ的影響,同時通過過繼轉(zhuǎn)移試驗研究CD4+CD25+T細胞對誘導(dǎo)小鼠EAT的作用,觀察到其可以明顯抑制效應(yīng)性T細胞的增殖和IFN-γ的產(chǎn)生;將CD4+CD25+T細胞與病理性CD25+T細胞共同注射正常小鼠,可抑制病理性T細胞誘導(dǎo)EAT的發(fā)生,并且為Treg細胞用于自身免疫性疾病的治療提供了實驗依據(jù)。小鼠EAE模型中Th17細胞的作用可以被調(diào)節(jié)性T細胞分泌的高劑量TGF-β抑制[24]。Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)小柳原田氏病葡萄膜炎活動期患者血漿中IL-17、IFN-γ均明顯升高,環(huán)孢霉素A和強的松全身應(yīng)用可以在減輕患者臨床癥狀的同時降低血漿中IL-17、IFN-γ水平。其體外實驗進一步證實環(huán)孢霉素A和強的松可以抑制Th1細胞和Th17細胞增殖和分泌細胞因子。

4 總 結(jié)

CD4+T細胞家族與自身免疫性甲狀腺疾病之間有著深刻緊密的聯(lián)系,前者的失衡會導(dǎo)致后者的發(fā)生發(fā)展,細胞因子之間的相互調(diào)節(jié)機制尚需進一步明確,以期為疾病提供新的有效的治療途徑。

[1] Constant L,Bottomly K.Induction of Th1 and Th2 CD4+T cell responses:The alternative approaches[J].Ann Rev Immunol,1997,15:297-322.

[2] 陳慰峰.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:107.

[3] Veldhoen M,Uyttenhove C,Snick VJ,et al.Transforming growth factor-beta′reprograms′the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset[J].Nat immunol,2008,9(12):1341-1346.

[4] Dardalhon V,Awasthi A,Kwon H,et al.IL-4 inhibits TGF-beta-in-duced Foxp3+T cells and,together with TGF-beta,generates IL-9+IL-10+Foxp3(-)effector T cells[J].Nat immunol,2008,9(12):1347-1355.

[5] Bettelli E,Korn T,Kuchroo VK.Th17:the third member of the effector T cell trilogy[J].Curr Opin Immunol,2007,19(6):652-657.

[6] Soussi-Gounni A,Kontolemos M,Hamid Q,et al.Role of IL-9 in the pathophysiology of allergic diseases[J].J Allergy Clin Immunol,2001,107(4):1341-1346.

[7] Wahl SM,Wen J,Moutso P.TG-beta:a mobile purveyor of immune privilege[J].Immunol Rev,2006,213(1):213-217.

[8] 蘭玲,施秉銀.甲狀腺素受體抗體檢測的臨床意義[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊,2005,25(1):42-44.

[9] 馮學(xué)民,秦明秀,趙炎,等.Th1/Th2細胞因子結(jié)合甲狀腺自身抗體檢測在自身免疫性甲狀腺疾病中的診斷價值[J].標記免疫分析與臨床,2008,15(4):222-225.

[10]唐亞梅,陳志衡,唐愛國.Th1/Th2型細胞因子失衡與自身免疫性甲狀腺疾病的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)師雜志,2005,7(7):876-878.

[11]Yu S,SharpGC,Braley-Mullen H.Thyrocytes responding to IFN-gamma are essential for development of lymphocytic spontaneous autoimmune thyroiditis and inhibition of thyrocyte hyperplasia[J].J Immunol,2006,176(2):1259-1265.

[12]Langrish CL,Chen Y,Blumenschein WM,et al.IL-23 drives a pathogenic T cell regul ation that induces autoimmune in flammation[J].J Exp Med,2005,201(2):233-240.

[13]McAllister FA,Henry JL,Kreindler PJ,et al.Role of IL-17A,IL-17F,and the IL-17 receptor in regulating growthrelated oncogene-alpha and granulocyte colony-stimulating factor in bronchialepithelium:implications for airway inflammation in cystic fibrosis[J].J Immunol,2005,175(1):404-412.

[14]Komiyama YS,Nakae T,Matsuki A,et al.IL-17plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Immunol,2006,177(1):566-573.

[15]吳長有.Thl7細胞:一種新的效應(yīng)CD4+T細胞亞群[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志,2006,22(6):695-697.

[16]Carriery Y,Yuan J,Kuchroo VK,et al.Th3 cells in peripheral tolerance.I.Indrction of Foxp3-positive regulatory T cells by Th3 cells derived form TGF-beta T celltransgenic mice[J].J Immunology,2007,178(1):179-185.

[17]Wong CK,Lit LC,Tam LS,et al.Hyperproduction of IL-23 and IL-17 in patients with systemic lupus erythematosus:implications for Thl7-mediated inflammation in auto immunity[J].Clin Immunol,2008,127(3):385-393.

[18]葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:726.

[19]Den Haan JM,Kraal G,Bevan M J.Cutting edge:Lipopolysaccharide induces IL-10-producing regulatory CD4+T cells that suppress the CD8+T cell response[J].J Immunology,2007,178(9):5429-5433.

[20]Guo J,Rapoport B,Mclachlan SM.BaLance of Th1/Th2 cytokines in thyroid autoantibody synthesis in vitro[J].Autoimmunity,1999,30(1):1-9.

[21]Balterux F,Trebeden H,Charrene J,et al.Curative treatment of experimental autoimmune thyroiditis by in vivo administration of plasmid NDA coding for interleukin-10[J].Eur J Immunol,1999,29(3):958-963.

[22]Weiji Ni,Harst DVD,Brnd A,et al.Hypothroidism during immunotherapy with interleukin-α is associated with antithyroid antibodies and response to treatment[J].J Clin Oncology,1993,11(7):1376-1383.

[23]王勝軍,許化溪,王永忠,等.CD4+CD25調(diào)節(jié)性T細胞抑制小鼠自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生[J].中國免疫學(xué)雜志,2005,21(2):102-106.

[24]Li MO,Wan YY,Flavell RAT.Cell-produced transforming growth factorbl controls T cell tolerance and regulates Thl-and Th l7-cell differentiation[J].Immunity,2007,26(5):579-591.

[25]Liu X,Yang P,Lin X,et al.inhibitory effect of Cyclosporin A and corticosteroids on the production of IFN-gamma and IL-18 by T cells in Vogt-Koyanagi-Harada sundrome[J].Clin Immunol,2009,131(2):233-242.