關(guān)注非酒精性脂肪性肝炎

拉希米

關(guān)注非酒精性脂肪性肝炎

拉希米

非酒精性脂肪性肝炎是肝臟炎癥常見的一個原因，與肥胖、胰島素抵抗及高血脂有著密切關(guān)聯(lián)。有人擔(dān)心隨著肥胖病的流行增加，它可能最終成為肝臟衰竭的最常見原因，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率明顯增加。臨床上需要鑒別排除肝臟炎癥的其它原因尤其是酒精性肝病，肥胖患者通過血液檢查及代謝檢測即可診斷該病。盡管在發(fā)病機理及有關(guān)針對發(fā)病機制方面多個藥物靶向治療的試驗上取得新進展，但是在治療方面尚沒有統(tǒng)一的指南。許多學(xué)者提倡減輕體重、有效控制血糖及避免使用引起脂肪浸潤的藥物。本文主要詳述對該病的發(fā)病機制及治療模式包括減輕體重的外科手術(shù)等方面的認識。

肝臟脂肪浸潤很久以前就有了描述并且被認為與酒精性肝病有關(guān)。1980年Lugwig學(xué)者提出了一種無酒精攝入的狀況下非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的概念。20世紀90年代非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病率開始增加，其與肥胖發(fā)病率相似，現(xiàn)在已得到廣泛的認可。其實質(zhì)包括單純性脂肪變性，NASH及肝硬化，是慢性肝病最常見的原因。NAFLD與NASH的流行率大致為20%～30%與3.5%～5%。與非西班牙裔白種人相比，墨西哥裔美國人NASH流行率更高，即使在控制肥胖與體脂分布后也存在這種情況。在回顧已有數(shù)據(jù)時，NASH的重要性現(xiàn)在變得更明顯，分析顯示有10%～15%的患者組織學(xué)檢查證明NASH發(fā)展為肝硬化及諸如肝衰竭與肝細胞肝癌等并發(fā)癥，并且NASH患者生存率較低。不幸地是，即使NASH發(fā)病率呈恐怖性增加，目前尚沒有可以用來治療的確切藥物。當前有許多藥物正在進行評估，它們針對于肝臟脂肪變性或發(fā)展為脂肪性肝炎的不同階段。NASH與酒精性肝病的實驗室及組織學(xué)檢查十分相似，需要仔細鑒別診斷，因為他們的治療及預(yù)后相當不一樣。

發(fā)病機理

脂肪肝發(fā)展為NASH的常見機制被描述為“兩次打擊”假說。第一次打擊涉及到大囊泡，其原因與肝臟脂肪合成增加及肝內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運減少有關(guān)。雖然胰島素抵抗在這個過程中起了很重要的作用，但是一旦脂肪變性發(fā)生，則頻繁地加重胰島素抵抗并激發(fā)惡性循環(huán)。初步研究顯示胰島素增敏藥有效，這證明了在NASH發(fā)病機制中胰島素抵抗扮演著重要角色。細胞核受體觸發(fā)胰島素效應(yīng)失敗，進而導(dǎo)致胰島素抵抗、肝臟炎癥并最終出現(xiàn)肝瘢痕化。羅格列酮治療可減少肝急性期反應(yīng)物(C反應(yīng)蛋白與血清淀粉樣蛋白A)的表達，表明改善胰島素敏感性與炎癥減輕相關(guān)。

第二次打擊的發(fā)生與肝氧化應(yīng)激增加有關(guān)，可能起因于游離脂肪酸代謝增強，抗氧化劑活性減弱，線粒體解耦聯(lián)蛋白活性增加，和/或肝臟內(nèi)毒素水平增加等。氧化應(yīng)激主要是線粒體功能異常的一種結(jié)果，致炎癥細胞因子被認為在單純性脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎與肝硬化過程中起了中樞性作用。

越來越多的證據(jù)支持抗氧化劑在預(yù)防肝臟氧化性損傷方面的作用。在Harrison的一項研究中，采用維生素E與維生素C聯(lián)合治療6個月，結(jié)果顯示組織學(xué)上有明顯的改善。在另一項研究中，與年齡和體重指數(shù)相匹配的健康對照中，NASH患者的抗氧化性維生素的飲食攝入明顯要低得多?？蓪?dǎo)致脂肪酸攝入增多的遺傳因素促進了過量的肝臟脂肪形成，這些遺傳因素包括導(dǎo)致瘦素缺乏或瘦素受體抑制的變異以及誘導(dǎo)胰島素、胰島素樣生長因子或者胰島素反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子變異。瘦素能夠發(fā)出“飽感”信號，并可提高胰島素敏感性。盡管血漿瘦素水平升高，NASH患者并不能感覺到正常的飽滿感，同時也存在胰島素抵抗。因此，高胰島素血癥與瘦素信號缺陷是NASH早期的顯著性特征。也有研究顯示瘦素與星型細胞激活存在明確關(guān)聯(lián)，肝細胞炎癥導(dǎo)致肝臟星型細胞激活，而星型細胞在肝纖維化發(fā)病機制中具有重要作用。胰島素水平增加導(dǎo)致肝星型細胞分泌的纖維生長因子增加。

有證據(jù)支持以下假說即血管緊張素Ⅱ促進星型細胞激活、去分化變成肌纖維母細胞。而且，血管緊張素Ⅱ促進肌纖維母細胞收縮與增殖并促進炎癥細胞因子的釋放及細胞外基質(zhì)的沉積。

臨床表現(xiàn)

2 型糖尿病、胰島素抵抗、中心性肥胖及血脂異常是NASH發(fā)生的危險因素。最初大部分NASH患者是沒有癥狀的，或者只是表現(xiàn)為常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，很少有患者表現(xiàn)為諸如疲勞及非特異性右上腹痛等癥狀。不容忽視的一點就是需要仔細采集病史排除明顯飲酒史，明顯飲酒是指男性一天喝酒2份以上(20 克/天)，女性一天喝酒1份以上(10 克/天)。其它肝臟疾病中也有發(fā)現(xiàn)脂肪浸潤，因此需要進行鑒別診斷。最后很重要的一點就是要總結(jié)患者服用的所有藥物包括非處方藥、中草藥及維生素補充劑，實際上在其它危險因素存在的基礎(chǔ)上，許多藥物能促使或者加速脂肪性肝炎的發(fā)生。

隨著肝纖維化的進展，患者表現(xiàn)為典型的肝硬化表現(xiàn)，如蜘蛛痣、腹水、踝部浮腫及容易擦傷。有人提議一旦歸結(jié)為原因不明的肝硬化，則很有可能就是尚未被認識的“終極”NASH。

診斷

如果患者轉(zhuǎn)氨酶升高并且有明顯的代謝綜合征，就可以考慮診斷NAFLD，盡管轉(zhuǎn)氨酶水平有波動或者偶爾有數(shù)次在正常范圍之內(nèi)。NASH與單純脂肪變性的確切區(qū)分需要肝組織活檢，但是這在以人群為基礎(chǔ)的檢查中不切實際。

在一項有733名患者參加的研究中，所采用的包括年齡、體重指數(shù)、血小板計數(shù)、白蛋白、AST/ALT比率等的多變量模型有很好的鑒別能力去識別發(fā)展為肝纖維化的患者。此外，需要排除引起酶及代謝譜變化的其它原因。

在NAFLD早期丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)比天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)要高，隨著肝硬化的發(fā)生AST則比ALT要高。轉(zhuǎn)氨酶值通常低于正常上限的4倍，但是轉(zhuǎn)氨酶正常不能排除NAFLD。這些轉(zhuǎn)氨酶的高低與潛在的肝臟疾病的嚴重程度存在強相關(guān)?，F(xiàn)在有人用脂肪檢測（Steato Test）來診斷肝臟脂肪變性以及用Nash檢測（Nash Test）來診斷NASH，這些檢測利用非浸入性生物標志物諸如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、結(jié)合珠蛋白、α2巨球蛋白以及載脂蛋白A1等。盡管如此，這些方法尚未被推薦應(yīng)用于常規(guī)臨床實踐中。

NASH沒有單一特異性的組織學(xué)病變，相反可出現(xiàn)多種相互影響的病變結(jié)果。診斷NASH有三種組織學(xué)病變：3區(qū)大泡性脂肪變（zone 3 macrosteatosis）、肝細胞性氣球樣變（hepatocyte ballooning）以及混合性小葉性炎癥（mixed lobular inflammation）。雖然其它病變比較常見，但不是必需的，包括輕中度肝門性炎癥（portal inflammation）、嗜酸性小體、糖原生成胞核、枯否細胞糖化酵素后碘酸染色、脂肪肉芽腫、竇狀隙周3區(qū)纖維化以及肝細胞與巨線粒體Mollary玻璃樣變。由于肝活檢檢驗的只是一個很小樣本的肝組織，且NASH組織學(xué)病變是不均衡地分布于肝實質(zhì)，因此肝活檢尚不能精確反映病變的程度或者用于診斷。

非侵入性放射性檢查如超聲、CT及MRI在診斷脂肪變性方面十分敏感，但是它們不能區(qū)分肝纖維化與NAFLD的非進展形式。CT與超聲僅僅在肝實質(zhì)有超過33%的脂肪時才非常敏感。

治療

非藥物治療

增加肝臟氧化應(yīng)激的因素均能促進肝臟脂肪變性到脂肪性肝炎的發(fā)展。避免飲酒、減輕體重、低脂飲食、體育鍛煉以及糖尿病患者的嚴格血糖控制均能幫助抑制疾病的進展。

通過飲食及運動鍛煉來減輕體重應(yīng)該循序漸進，每周體重減輕不應(yīng)超過2磅。減輕體重及運動可以幫助改善胰島素抵抗，運動也能提高肌肉胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗對NASH的影響。

雖然體重減輕迅速，但是對病態(tài)肥胖的減肥手術(shù)確實能顯著地幫助NASH。例如，Dixon等研究顯示，在接受腹腔鏡下胃束帶術(shù)后體重減輕約40kg的患者中，有82%的患者的NASH得到緩解。而伴隨著體重的減輕，有代謝綜合征的患者在脂肪變性、壞死性炎癥及纖維化方面表現(xiàn)出了更大的改善，同時也表明代謝綜合征的幾個重要組分的改善對肝病十分有益。這可能和與肥胖相關(guān)的細胞因子及慢性炎癥的減少有關(guān)。

藥物治療

奧利司他/西布曲明肥胖的NASH患者使用奧利司他的臨床試驗顯示，體重平均下降10.3kg，血清轉(zhuǎn)氨酶水平有顯著性下降。一項為期6個月的初步研究表明，西布曲明可以減輕體重，改善胰島素抵抗及生化指標。

維生素有研究顯示單用維生素E或者聯(lián)合匹格列酮或維生素C治療可以使ALT下降，因此一些肝病醫(yī)師臨床上會應(yīng)用維生素E治療。不過，考慮到最近大家對因補充維生素E引起死亡率增高的擔(dān)心以及維生素E對NASH的有益證據(jù)尚不充分，目前維生素E沒有被強烈推薦臨床應(yīng)用。

針對胰島素抵抗的藥物二甲雙胍與噻唑烷二酮類是胰島素增敏劑，其作用可以減輕胰島素抵抗。由于胰島素抵抗與NASH發(fā)病機制密切相關(guān)，在這些藥物方面已經(jīng)做了大量的研究工作。

二甲雙胍通過減少肝葡萄糖輸出及增加外周肌肉的葡萄糖攝取來起作用。二甲雙胍也能增加脂肪酸氧化及抑制脂肪形成。一項有關(guān)脂肪與限制熱量飲食的試驗，分成包括二甲雙胍組及不包括二甲雙胍組，隨訪6月，結(jié)果顯示在二甲雙胍組轉(zhuǎn)氨酶水平下降，胰島素及C肽水平更大程度地得到改善。在其它隨機試驗中，與維生素E和減輕體重比，單用二甲雙胍可以使轉(zhuǎn)氨酶水平正?；?。盡管胃腸有些不適，但是二甲雙胍還是能很好地被耐受。另一方面，使用二甲雙胍盡管顯示生化指標有改善，但是組織學(xué)數(shù)據(jù)仍然十分有限。而充血性心衰患者及腎功能不全患者應(yīng)該避免使用二甲雙胍。

噻唑烷二酮類通過作用于脂肪組織過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)來減輕胰島素抵抗。多項研究已表明匹格列酮與羅格列酮在轉(zhuǎn)氨酶與肝組織學(xué)上具有改善作用。心血管效應(yīng)、充血性心衰及體重增加的副作用已經(jīng)限制了它們的長期使用。那格列奈、莫格他唑、利莫那班對肥胖者具有減輕體重作用，但是支持NASH應(yīng)用這些藥物的證據(jù)有限。

降脂藥物由于高血脂是代謝綜合征的組分之一，已有研究貝特類與他汀類藥物用于NASH治療。一項試驗研究顯示吉非貝齊具有改善轉(zhuǎn)氨酶的作用，盡管沒有其它貝特類藥物重復(fù)該試驗。貝特類作用機制復(fù)雜，影響數(shù)條作用途徑以致減低甘油三酯及增高高密度脂蛋白。

帕伐他汀與阿伐他汀通過抑制羥甲基輔酶A還原酶(膽固醇代謝的關(guān)鍵酶)起作用，研究顯示兩者均可以改善轉(zhuǎn)氨酶水平。有人擔(dān)心使用他汀類藥物會引起肝毒性增加，但是在研究中使用標準劑量的他汀類藥物尚未見有肝毒性。

抗氧化劑維生素E與維生素C上面已經(jīng)提及。甜菜堿是膽堿(加速合成S-腺苷甲硫氨酸)的一個代謝產(chǎn)物,它是一種強抗氧化劑，已有小樣本研究顯示可以改善肝臟生化及組織學(xué)情況。

腫瘤壞死因子(TNF)-α是一種前炎癥介質(zhì)，在肝細胞炎癥及細胞死亡中起了明顯的作用。己酮可可堿是一種TNF-α抑制劑，研究顯示其在轉(zhuǎn)氨酶及胰島素抵抗方面具有改善作用，不過惡心是一個較為顯著的副作用。

熊脫氧膽酸(UDCA)是一種由Lindor及其同事試驗過的細胞保護藥物，在一項雙盲、安慰劑對照試驗中并沒有顯示任何明顯的益處。

其它動物研究顯示使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可以顯著減輕肝纖維化及星型細胞激活。在肝纖維化發(fā)病機制中星型細胞十分重要。在NASH及高血壓患者中開展的研究表明，氯沙坦可以改善纖維化指標。

結(jié)論

總而言之，NASH即將成為肝衰竭的主要原因，其發(fā)病機制將是今后討論的焦點。盡管許多藥物已經(jīng)得以評價，并且更多的藥物將被研究，但是還沒有統(tǒng)一的治療指南。其治療的主要集中點仍然被放在減輕體重及糾正諸如胰島素抵抗等風(fēng)險因素上面。

10.3969/j.issn.1672-7851.2011.01.006

美國約克醫(yī)院消化科

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科/中南大學(xué)糖尿病中心羅說明 編譯 周智廣 審校）