羅氟司特：慢性阻塞性肺病治療研究進(jìn)展

喬力松

慢性阻塞性肺病(COPD)目前居全球死亡原因的第4位，在我國(guó)，COPD同樣是嚴(yán)重危害人民身體健康的重要慢性呼吸系統(tǒng)疾病。慢性阻塞性肺病的典型病理變化包括，氣道慢性炎癥以及肺氣腫，慢性炎癥導(dǎo)致氣道壁損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)循環(huán)發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)重塑［1］。

現(xiàn)有的COPD治療主要是在急性加重期控制病情惡化，穩(wěn)定期延緩疾病的進(jìn)展。目前的藥物治療包括吸入支氣管擴(kuò)張劑、吸入皮質(zhì)激素等可以減輕疾病的癥狀、改善生活質(zhì)量、減少急性加重，只有戒煙可以明顯延緩吸煙的COPD患者疾病進(jìn)展［2］。磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑為人們治療COPD提供了一個(gè)新的選擇，第二代選擇性PDE4抑制劑羅氟司特具有廣泛的抗炎作用，分別于去年和今年被歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)治療COPD。本文主要從COPD的炎癥機(jī)制、抗炎治療、羅氟司特治療COPD臨床研究進(jìn)展等方面做一綜述。

1 慢性阻塞性肺病的炎癥機(jī)制

COPD的主要炎性細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，在急性加重期這些細(xì)胞也增多;小氣道和肺實(shí)質(zhì)的炎癥程度隨著COPD惡化的程度而增加，這種炎癥促進(jìn)氣道壁增厚，導(dǎo)致氣腔狹窄、肺實(shí)質(zhì)破壞、肺彈性回縮力減小，伴有黏液高分泌，更進(jìn)一步加重了氣道阻塞、氣流的減?。?］。COPD患者血中的炎癥因子如IL-1β，IL-6，TNFα等的水平均升高，最近發(fā)現(xiàn)了一種表達(dá)于支氣管上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上的細(xì)胞因子-IL-32，它可以促進(jìn) TNFα、IL-8、CXCL2的表達(dá)，在COPD患者也升高，并與FEV1下降相關(guān)［4］。

COPD可有多種合并癥和肺外癥狀。這些情況可能是由于COPD的炎癥過(guò)程擴(kuò)展至全身所致。COPD患者和對(duì)照組相比，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血中C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原及TNFα的水平顯著升高。全身炎癥反應(yīng)與許多臨床情況，包括體重減輕，肌肉萎縮，動(dòng)脈粥樣硬化，惡性腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，糖尿病和貧血都相關(guān)，也是這些疾病的危險(xiǎn)因素［5-6］。

2 慢性阻塞性肺病的抗炎治療

吸入糖皮質(zhì)激素(ICSs)對(duì)哮喘效果很好，但對(duì)于COPD的益處相對(duì)有限［7］。因?yàn)橄难装Y細(xì)胞主要是激素反應(yīng)很好的嗜酸性粒細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞，而COPD的主要炎性細(xì)胞為對(duì)激素反應(yīng)相對(duì)不佳的巨噬細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，因此COPD對(duì)激素的反應(yīng)較哮喘差［8］。臨床上還需要更多的控制疾病的藥物，使之能有效控制氣道炎癥反應(yīng)并延緩肺功能的不斷下降，減少病情加重的頻率。

磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑就是可能為COPD患者帶來(lái)益處的一類(lèi)新藥。磷酸二酯酶是特異性水解細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP及cGMP的一類(lèi)酶的超家族，目前發(fā)現(xiàn)有11種同工酶，但主要的抗炎作用是由于PDE4抑制所致［9］。茶堿是一種弱的非選擇性PDE抑制劑，在臨床上作為支氣管擴(kuò)張劑使用有已有70多年的歷史。研究發(fā)現(xiàn)，茶堿在哮喘和COPD治療中具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用，而且所需的劑量要低于其產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張所需要的劑量［10-11］，推測(cè)其作用機(jī)制除抑制PDE4外，可能與茶堿同時(shí)對(duì)靶組織多個(gè)PDE同時(shí)抑制從而產(chǎn)生疊加的甚至協(xié)同抗炎效應(yīng)［12］。不過(guò)茶堿的治療窗比較窄，安全性差，容易與各種通過(guò)細(xì)胞色素450代謝的藥物的相互作用，加重不良反應(yīng)，限制了其廣泛應(yīng)用。相反，非甲基黃嘌呤類(lèi)的選擇性PDE4抑制劑則沒(méi)有類(lèi)似茶堿這些的限制。

選擇性PDE-4抑制劑治療哮喘和COPD的研究已開(kāi)展多年。從第1代選擇性PDE4抑制劑如咯利普蘭(Rolipram)，第2代選擇性PDE4抑制劑有西洛司特(Cilomilast)和羅氟司特(Roflumilast)，西洛司特部分試驗(yàn)結(jié)果在藥物療效及安全性方面均出現(xiàn)與預(yù)期的不同，導(dǎo)致該藥已停止進(jìn)一步研發(fā)［13］。羅氟司特療效確切，具有廣泛的抗炎作用，已通過(guò)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，并先后被歐洲藥品管理局(EMEA)和美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)作為支氣管擴(kuò)張劑的輔助藥物，用于有頻繁急性發(fā)作的成人重癥COPD患者的維持治療［14］，是首個(gè)獲得許可用于COPD臨床治療的選擇性PDE4抑制劑。

3 羅氟司特簡(jiǎn)介

羅氟司特于1993年由Altana Pharma公司研發(fā)，其國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)命名為3-環(huán)丙基甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名為Daxas，(又稱(chēng) Daliresp)，研究編碼為 APTA2217，B9302-107，BY 217 和 BYK 20869［15］。

羅氟司特經(jīng)口服給藥，進(jìn)入機(jī)體后通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代謝為N-氧化物。羅氟司特N-氧化物的活性?xún)H比羅氟司特弱2～3倍，也具有較高的PDE4選擇性，在人體約90%的PDE4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產(chǎn)生的，另外10%為羅氟司特原型產(chǎn)生。健康人經(jīng)口給予羅氟司特500 μg，1次/d，24 h后羅氟司特N-氧化物的游離血藥濃度約為1～2 nmol/L，其血漿蛋白結(jié)合力約為97%。吸煙對(duì)羅氟司特藥代動(dòng)力學(xué)的影響較?。?6］。

體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型試驗(yàn)都表明：羅氟司特具有廣泛的抗炎作用。在體外，羅氟司特N-氧化物可以影響許多類(lèi)型的細(xì)胞能，包括中性粒細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞，CD4+和CD8+T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。通過(guò)對(duì)這些細(xì)胞的影響，羅氟司特作用于COPD發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)。在體內(nèi)，羅氟司特對(duì)于慢性阻塞性肺病發(fā)病機(jī)制的多個(gè)方面都有作用，如煙草引起的肺部炎癥反應(yīng)、呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、肺纖維化、肺氣腫、氣道重塑、氧化應(yīng)激反應(yīng)、肺血管重建和肺動(dòng)脈高壓等［17］。

4 羅氟司特相關(guān)臨床研究

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(M2-107)中，1411例中重度COPD患者，分為羅氟司特250 μg/d組(n=576)、羅氟司特500 μg/d 組(n=555)、安慰劑組(n=280)，治療24周，主要終點(diǎn)為post-FEV1和呼吸疾病問(wèn)卷(SGRQ)評(píng)價(jià)的健康相關(guān)生活質(zhì)量，次要終點(diǎn)包括其他肺功能指標(biāo)以及COPD急性加重次數(shù)。結(jié)果表明，與安慰劑比較，羅氟司特250 μg組和500 μg組post-FEV1均顯著改善，分別增加74 ml和97 ml(P＜0.0001)。羅氟司特500 μg組減少COPD急性加重的平均人次數(shù)最明顯，三組平均每人急性加重次數(shù)分別為1.13(安慰劑組)、1.03(羅氟司特 250 μg組)、0.75(羅氟司特500 μg組)，主要是減少輕度急性加重的次數(shù)(500 μg組與安慰劑比較輕度急性加重減少42%)。生活質(zhì)量也有改善，SGRQ評(píng)分分別為1.8單位(安慰劑組)、3.4單位(羅氟司特250 μg組)、3.5 單位(羅氟司特500 μg組)，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［18］。

M2-111和M2-112研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究，主要評(píng)價(jià)羅氟司特500 μg/d治療中重度COPD的療效。M2-112研究共入選1513例中重度COPD患者，平均post-FEV1為41%。結(jié)果表明羅氟司特能顯著提高FEV1(39 ml，P=0.001)，但對(duì)COPD急性加重及生活質(zhì)量沒(méi)有顯著影響;亞組分析表明，對(duì)極重度COPD患者，羅氟司特可以顯著改善肺功能并顯著減少平均急性加重次數(shù)(1.01∶1.59次/人/年，P=0.024)。治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要有腹瀉、惡心、頭痛［19］。對(duì)M2-111和M2-112研究共2686例患者資料做事后匯總分析(post-hoc pooled analysis)，發(fā)現(xiàn)和安慰劑比較，羅氟司特可以使急性加重率平均減少14.3%(P=0.026)，亞組分析顯示：有慢性支氣管炎病史的病例，羅氟司特可以降低急性加重率26%(P=0.001);有肺氣腫者其治療效果與安慰劑比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;對(duì)于同時(shí)吸入皮質(zhì)激素的病例組，羅氟司特也可顯著減少急性加重18.8%(P=0.014)［20］。

兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)M2-127和M2-128研究比較了接受長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑如沙美特羅(M2-127)或噻托溴銨(M2-128)的COPD患者應(yīng)用羅氟司特500 μg的療效。共同的入選標(biāo)準(zhǔn)有：穩(wěn)定期COPD;吸煙史10年以上;吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV140～70%。M2-128研究吸入噻托溴銨的COPD患者還伴有慢性咳嗽、咳痰并需要反復(fù)使用β2受體激動(dòng)劑至少3個(gè)月。在這兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是pre-FEV1的變化，次要終點(diǎn)包括post-FEV1，F(xiàn)VC和短暫呼吸困難指數(shù)評(píng)分(Transition Dyspnea Index)，呼吸困難問(wèn)卷(Shortness of Breath Questionnaire)，COPD急性發(fā)作率以及緩解藥物的使用等。兩項(xiàng)研究共納入1676例患者，治療組837例和安慰劑組839例。M2-128研究中入選的所有病例伴有慢性咳嗽、咳痰以及緩解藥物的使用頻率等基線水平比M2-127研究中的患者高。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中接受羅氟司特組治療中斷的比例較高，羅氟司特能顯著改善 pre-FEV1和post-FEV1，不論COPD的嚴(yán)重程度及吸煙狀況。在M2-127研究中，羅氟司特明顯延長(zhǎng)第一次出現(xiàn)中度或重度急性加重的中位時(shí)間，能顯著降低在整個(gè)研究期間發(fā)生一次急性加重的患者比例，特別是發(fā)生一次中、重度急性加重的比例。M2-128研究中，羅氟司特顯著降低發(fā)生急性加重的總的比例，并明顯延長(zhǎng)第一次發(fā)作的中位時(shí)間;也降低呼吸困難的程度，并改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量和減少緩解藥物的使用［21］。

M2-124和M2-125研究也是隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床實(shí)驗(yàn)，入選的是重度和極重度COPD并伴有咳嗽、咳痰生產(chǎn)患者，而且在入選前一年之內(nèi)最少有一次需要使用全身激素的急性加重史。療程52周，試驗(yàn)期間允許使用短效和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，但不許使用長(zhǎng)效抗膽堿能藥物或吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇。主要終點(diǎn)為pre-FEV1的變化和中度和嚴(yán)重急性加重次數(shù)。次要終點(diǎn)包括post-FEV1的變化，入組到死亡的時(shí)間、全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)(C-反應(yīng)蛋白)，健康功效評(píng)分，呼吸困難的的變化。共入選3091例患者，羅氟司特組1537名，安慰劑組1554名。在這兩項(xiàng)研究中，羅氟司特均顯著改善主要終點(diǎn)。匯總分析表明：羅氟司特組pre-FEV1平均改善48 ml(P＜0.0001);M2-124研究中治療組與安慰劑組中、重度急性發(fā)作次數(shù)為1.08比 1.27(次/人/年)(P=0.0278)，M2-125研究其中度或重度急性發(fā)作次數(shù)為1.21比1.49(次/人/年)(P=0.0035)，兩項(xiàng)匯總為1.14比1.37(P=0.0003)。對(duì)急性加重的影響主要體現(xiàn)在降低中度急性加重次數(shù)，因?yàn)閷?duì)于重度急性加重，羅氟司特治療組合安慰劑組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。羅氟司特也顯著提高post-FEV1和降低呼吸困難的嚴(yán)重程度，但對(duì)全身性炎癥指標(biāo)、死亡時(shí)間及健康效用評(píng)分沒(méi)有影響［22］。

5 不良反應(yīng)

在評(píng)價(jià)羅氟司特的臨床研究中，羅氟司特不良事件發(fā)生率約16%，而安慰劑組約5%。最常報(bào)道的不良事件分別為：腹瀉(5.9%)，體重減輕(3.4%)，惡心 (2.9%)，腹痛(1.9%)和頭痛(1.7%)［23］，這些不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療的第一周，隨后消失并不影響治療繼續(xù)。羅氟司特還可能增加精神障礙如：失眠、焦慮、神經(jīng)質(zhì)和抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究報(bào)道有極少數(shù)患者服用羅氟司特出現(xiàn)自殺想法和行為，基于這些研究結(jié)果，羅氟司特不推薦有自殺想法或行為相關(guān)病史的抑郁癥患者。另一個(gè)重要問(wèn)題是，在臨床前研究又發(fā)現(xiàn)，羅氟司特在非常高劑量(100 mg/kg)具有的促炎癥反應(yīng)的作用，然而，這種作用在目前批準(zhǔn)的用量幾乎不可能發(fā)生。

6 待解決的問(wèn)題

現(xiàn)有的臨床資料，已經(jīng)充分說(shuō)明了羅氟司特治療COPD的療效。但有些問(wèn)題尚待闡明：①COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，并可伴有全身性炎癥。羅氟司特是一種口服的PDE4抑制劑，可以對(duì)全身產(chǎn)生影響，因此也可能減少全身性炎癥，這種作用尚未明確。②羅氟司特對(duì)于輕度COPD的治療效果目前資料還不足。③羅氟司特與ICSs的療效比較以及羅氟司特與ICSs/LABA合用是否能進(jìn)一步改善肺功能和降低急性發(fā)病率。④主要的安全問(wèn)題是羅氟司特致吐作用，因?yàn)榱_氟司特對(duì)PDE4 d亞型有抑制作用。但即使在目前批準(zhǔn)的治療劑量，也很少報(bào)道這種副作用，還需要進(jìn)一步研究，以澄清此事件的危險(xiǎn)因素。

7 總結(jié)

總之，現(xiàn)有的研究表明，羅氟司特對(duì)于伴有慢性咳嗽、咳痰且反復(fù)急性發(fā)作史的重度COPD患者，可以作為支氣管擴(kuò)張劑的輔助治療，可以改善肺功能，減少?lài)?yán)重COPD急性發(fā)作頻率，羅氟司特也因此成為第一個(gè)經(jīng)歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)的口服選擇性PDE4抑制劑。

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