中藥毒性的探討

葉吉明 龔漢明

中藥毒性的探討

葉吉明 龔漢明

中藥有毒無(wú)毒是相對(duì)的,應(yīng)慎重對(duì)待。對(duì)于中藥毒性的深入研究和分析,是解決充分發(fā)揮有毒中藥的療效降低毒副反應(yīng)的矛盾,是加快中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的關(guān)鍵。本文概要地回顧了中藥毒性的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)、古代醫(yī)師對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí),以及當(dāng)前中藥毒性的現(xiàn)代研究,中藥的毒理學(xué)基礎(chǔ)-中藥化學(xué)成分(生物堿、甙類、毒蛋白類、金屬元素類),以及毒性中藥的臨床應(yīng)用(惡性腫瘤、風(fēng)濕病、跌打損傷、蓄血)的分析和探討,還有中藥應(yīng)用中的注意事項(xiàng)(劑量因素、“十八反”“十九畏”的應(yīng)用、藥物的過(guò)敏反應(yīng))和未來(lái)的應(yīng)用前景。

中藥;毒性;探討

長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐證明,中草藥用于許多疾病的治療顯示出良好或獨(dú)特的效果,然而,藥物的雙重性是藥物作用的基本規(guī)律之一,中藥也不例外,中藥既能起到防病治病的作用,同時(shí)也可引起不良反應(yīng)、損傷人體、甚至導(dǎo)致死亡。近幾年來(lái)中藥制劑的不斷開(kāi)發(fā)和在臨床上的廣泛應(yīng)用,不良反應(yīng)的發(fā)生率逐年增高。特別是一些中藥注射劑、針劑不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生,中藥的毒性有必要作一個(gè)討論和分析。

1 中藥毒性的古代認(rèn)識(shí)

1.1 古代文獻(xiàn)有關(guān)中藥毒性的記載 我們的祖先在數(shù)千年與疾病斗爭(zhēng)的過(guò)程中,已逐步認(rèn)識(shí)到一些藥物對(duì)人體有毒。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就提到藥有酸、咸、甘、苦、辛五味,又有寒、熱、溫、涼四氣及有毒無(wú)毒之分,這是中藥毒性在現(xiàn)存本草文獻(xiàn)中的最早記載。但真正在某些具體藥物條目下記載毒性的則見(jiàn)于《吳普本草》,此后,在歷代本草的藥物條目下,大多都有毒或無(wú)毒的記載。

1.2 古代醫(yī)師對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí) 中藥毒性有廣義之毒和狹義之毒之分,何謂廣義之毒,有兩層意思。一是把毒藥作為藥物的總稱,如《國(guó)禮》云:“醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事”,張子和云:“凡藥皆有毒也,非止大毒小毒謂之毒”。二是指藥物的偏性,在《素問(wèn)》中有這樣的記載:“大毒治病,十去其六,常毒治病,十去其七,小毒治病十去其八,無(wú)毒治病,十去其九”。張景岳亦云:“藥以治病,因毒為能,何謂毒藥是以氣味之偏也,蓋氣味之正者,藥餌之屬也,所以去人之邪氣”。故曰毒藥攻邪也。狹義之毒,即為有毒之毒、合用之毒、無(wú)毒之毒,有毒之毒指本草著作中明確標(biāo)明有毒之藥。合用之毒指某些毒性不大的藥物可因配伍不當(dāng)而加劇其原有的毒性,甚至一些單用無(wú)害的藥物,也可因配伍不妥而產(chǎn)生毒性?！笆朔础本褪堑湫偷暮嫌弥尽?/p>

2 中藥毒性的現(xiàn)代研究

2.1 中藥毒性的現(xiàn)代研究概況 中草藥一向被人們認(rèn)為具有毒副作用少,使用安全的特點(diǎn),事實(shí)上,近年來(lái)中藥毒性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)頻率正日漸增高,中藥的毒副作用是亟待解決的問(wèn)題,中醫(yī)藥對(duì)中藥的毒性作了一個(gè)系統(tǒng)的研究,對(duì)廣義之毒狹義之毒,有毒中藥和毒性成分的研究,其藥理研究結(jié)果表明,有毒中藥的毒性與所含有毒生物堿(如烏頭、雷公藤等),有毒苷類(如萬(wàn)年青、八角楓、芫花、半夏等),有毒植物蛋白(如蒼耳子、火麻仁等)有毒動(dòng)物蛋白及毒素(如毒蛇、蟾蜍等)。有關(guān)“有毒生物堿中以雙酯型的烏頭堿,新烏頭堿等的毒性最強(qiáng)”中毒機(jī)制是過(guò)量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經(jīng)末梢,刺激迷走神經(jīng)中樞,甚至麻痹血管運(yùn)動(dòng)中樞,呼吸中樞以致引起心源性休克,呼吸衰竭而死亡,近年來(lái),分子生物學(xué)、化學(xué)的發(fā)展,中藥的藥理學(xué)也成為中藥現(xiàn)代研究的一門新興課題,對(duì)于解釋一些不良反應(yīng)提供理論的支持。

2.2 毒性中藥是由于藥物所含有毒性成分引起的毒性反應(yīng),毒性成分不同其毒理機(jī)制及毒性反應(yīng)的表現(xiàn)亦不同,具有不同程度毒性的中藥與化學(xué)成分中的生物堿、甙類、毒蛋白類、金屬元素類等有明顯的關(guān)系。

2.2.1 含生物堿類 含阿托品類:百花曼陀羅、莨菪、小天仙子等含茛菪堿,東莨菪堿和阿托品生物堿,此類生物堿為 M膽堿受體阻滯劑,其中毒機(jī)理主要為抗 M膽堿能反應(yīng),對(duì)周圍神經(jīng)則為抑制交感神經(jīng)機(jī)能,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)則為興奮作用,嚴(yán)重者轉(zhuǎn)入中樞抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因腦中樞缺氧、腦水腫而壓迫腦干,使呼吸中樞抑制或麻痹,呼吸和循環(huán)衰竭。

含番木鱉堿類:馬錢子、呂宋果等的種子均含番木鱉堿(士的寧和馬錢子堿)其中以含番木鱉堿毒性最大,毒性主要作用于脊髓,大腦皮質(zhì)或延腦等高級(jí)神經(jīng)中樞。主要表現(xiàn)為脊髓反射性的興奮顯著亢進(jìn),引起特殊的強(qiáng)直性痙攣,常因呼吸肌強(qiáng)直性收縮而引起窒息死亡。

含秋水仙堿類:光慈菇和山慈菇的鱗莖均含秋水仙堿,秋水仙堿在體內(nèi)有積蓄作用,排泄甚慢,當(dāng)其在體內(nèi)被氧化成二秋水仙堿時(shí)則有劇毒,能對(duì)呼吸中樞胃腸道及腎刺激性毒性反應(yīng),中毒后可產(chǎn)生水電解質(zhì)紊亂、酸中毒,腎缺血導(dǎo)致腎小管壞死而發(fā)生急性腎功能衰竭。

含麻黃堿類:中藥麻黃所含的麻黃堿對(duì)呼吸,血管運(yùn)動(dòng)中樞神經(jīng)及交感神經(jīng)皆有一定毒害,即對(duì)支氣管平滑肌有松弛作用,并能使心率加快,外周血管收縮血壓升高,有類似腎上腺素樣作用。

含雷公藤堿類:雷公藤,昆明山海棠均含雷公藤堿,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起視丘、中腦,延腦、脊髓的病理改變,肝臟、腎臟、心臟可發(fā)生出血壞死,中毒劑量可引起腎小管細(xì)胞變性壞死,腎曲管上皮輕度脂肪變性,而稍小劑量的致死多以腎功能衰竭為主。

2.2.2 含甙類 含強(qiáng)心甙類:強(qiáng)心甙是一類對(duì)心肌有顯著興奮作用的甙類,在醫(yī)藥上多用為強(qiáng)心藥,主要作用于心臟及神經(jīng)系統(tǒng),夾竹桃、羅布麻、萬(wàn)年青、杠柳等中草藥均含強(qiáng)心甙,中毒后主要表現(xiàn)為胃腸道方面,嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯,心動(dòng)過(guò)緩、異位節(jié)律等,最后因心室纖顫,循環(huán)衰竭而致死。

含強(qiáng)心甾體類:蟾蜍的耳后腺及皮膚腺所分泌的白色漿液,經(jīng)加工制成的蟾酥,為重要強(qiáng)心藥之一,其強(qiáng)心成分屬?gòu)?qiáng)心甾體類化合物,其中毒癥狀出現(xiàn)時(shí)間多在 30～60m in之后,首先有上腹部不適,繼則惡心嘔吐、口唇青紫、心悸,甚則昏迷以致休克。多數(shù)患者有心動(dòng)過(guò)緩伴心律不齊及不同程度的房室或竇房傳導(dǎo)阻滯。

含皂甙類:皂甙的毒性主要是對(duì)局部有強(qiáng)烈刺激作用,并能抑制呼吸,損害心臟,尚有溶血作用,如商陸對(duì)交感神經(jīng)有刺激作用,促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)并刺激腸黏膜,引起腹痛腹瀉,大劑量可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹及運(yùn)動(dòng)障礙,土牛膝有皂甙及昆蟲(chóng)變態(tài)激素脫皮甾酮等,具有腎毒性,中毒性發(fā)生腎功能衰竭,木通所含的木通皂甙水解后得長(zhǎng)春藤皂甙元等,能損害腎小管,導(dǎo)致其上皮細(xì)胞壞死,嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭。

含氰甙類:杏、桃、批杷等的種仁均含氰甙苦杏仁甙等有毒成分,苦杏仁甙在水中溶解度較大不穩(wěn)定,易被同存于種仁中的苦杏仁酶水解,甙元水解后可產(chǎn)生有毒的氫氰酸,可引起組織缺氧,并損害中樞神經(jīng),中毒后主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.2.3 含毒蛋白類 毒蛋白主要存在于植物的種子中,其毒理作用是對(duì)胃腸黏膜有強(qiáng)烈的刺激和腐蝕作用,能引起廣泛性的內(nèi)臟出血,如巴豆的巴豆油中主要含有毒性球蛋白,能溶解紅血球使局部細(xì)胞壞死,內(nèi)服使消化道腐蝕出血,并損壞腎臟尿血,外用過(guò)量可引起急性皮炎。蒼耳子含蒼耳于油、毒蛋白等有毒成分能損害腎臟及心肝等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞,并引起神經(jīng)消化系統(tǒng)機(jī)能障礙,使毛細(xì)血管通透性增加,蓖麻子含蓖麻毒蛋白,是一種細(xì)胞原漿毒,2mg即可使人中毒死亡,易使肝腎等實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生損害而致混濁腫脹、出血及壞死等,并有凝集和溶解紅細(xì)胞及麻痹呼吸中樞血管運(yùn)動(dòng)中樞的作用。

2.2.4 含金屬元素類 中藥中含金屬元素的藥物主要是礦物類藥物,其中對(duì)人體毒性較大的主要有含砷、汞、鉛類等藥物。

含砷類藥:砷為細(xì)胞原漿毒,作用于機(jī)體酶系統(tǒng),抑制酶蛋白的巰基便失去活性,阻礙細(xì)胞氧化和呼吸,而且損害神經(jīng)細(xì)胞,使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變,如砒石(紅砒:白砒)成分為三氧化二砷,雄黃含硫化砷,砷可由呼吸,消化道進(jìn)入體內(nèi),急性中毒者有口腔胃腸道黏膜水腫、出血、壞死等。

含汞類藥:汞為一種原漿毒,汞化合物對(duì)人體具強(qiáng)烈的刺激性和腐蝕性作用,并能抑制多種酶的活性,引起中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能紊亂,如水銀、輕粉、朱砂等,中毒后可出現(xiàn)精神失常,胃腸道刺激癥狀和消化道出血,嚴(yán)重時(shí)刻發(fā)生急性腎功能衰竭而死亡。

含鉛類藥:鉛是多親和性毒物,作用于全身各個(gè)系統(tǒng),主要損害神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng),含鉛類中藥有密陀僧、廣丹、鉛粉等,其中毒有急性鉛中毒和慢性鉛中毒兩種,前者多見(jiàn)于短時(shí)間過(guò)量服藥,以消化道癥狀為主,后者為長(zhǎng)期持續(xù)服藥所致。

3 毒性中藥的臨床應(yīng)用

3.1 臨床應(yīng)用

3.1.1 當(dāng)前困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題-惡性腫瘤,由于其癌細(xì)胞的不斷增殖、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致全身器官功能衰竭而死,利用中醫(yī)的理論,中藥的毒性是解決這項(xiàng)難題的關(guān)鍵。以斑蝥為例,現(xiàn)代中醫(yī)藥研究表明,斑蝥體內(nèi)含有斑蝥素,蟻酸、蠟質(zhì),脂肪酸[1],斑蝥素是斑蝥體內(nèi)的有毒成分,但卻是抗癌的有效物質(zhì),可以抑制癌細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成,能刺激骨髓,引起白細(xì)胞升高,降低癌激素水平及影響癌細(xì)胞核酸代謝,徹底殺死癌細(xì)胞[2]。臨床上對(duì)治療原發(fā)性肝癌療效顯著明顯優(yōu)于手術(shù)治療或放療,同時(shí)還可以治療白細(xì)胞減少,慢性肝炎和神經(jīng)性皮炎等癥,還有資料表明,斑蝥素對(duì)乳腺癌、食管癌、肺癌、賁門癌、腸癌及肝硬化等也有一定療效[3]。

3.1.2 風(fēng)濕關(guān)節(jié)病分為類風(fēng)濕和風(fēng)濕兩大類,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)病是體內(nèi)的嘌呤代謝紊亂的一種疾病,而類風(fēng)濕是自身免疫性疾病,這類疾病一直困擾我們的中老年朋友,用現(xiàn)代中藥,特別是某些中藥的毒性成分,療效特別顯著,有毒中藥,馬錢子具有散血熱,通絡(luò)消腫止痛的功效,其主要成分士的寧、馬錢子堿既是有效成分,又是毒性成份[4],在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中有“開(kāi)通經(jīng)絡(luò),透達(dá)關(guān)節(jié)之力,遠(yuǎn)勝它藥”?，F(xiàn)代臨床常將馬錢子配入復(fù)方中治療某些頑固性疼痛,如風(fēng)濕痹痛等,每獲良效,據(jù)臨床驗(yàn)證,馬錢子與赤芍伍用,在治療風(fēng)濕凝結(jié)之關(guān)節(jié)腫痛等癥時(shí),止痛效果良好,且無(wú)一例發(fā)生毒副反應(yīng)[5]。

3.1.3 跌打損傷,蓄血,干血癆,由于血液循環(huán)受阻,組織形成腫塊,從而引起局部組織壞死,我們的一些毒性作用中藥在破血逐瘀上起到了不可磨滅的貢獻(xiàn)。水蛭,《本草經(jīng)疏》言其“大毒”但《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載:“主逐惡血、瘀血、月閉”它以吸吮動(dòng)物血液為主,體內(nèi)含有抗凝血物質(zhì)-水蛭素,是凝血酶的最強(qiáng)有力的天然抑制劑[6],而現(xiàn)代臨床心血管幾疾病的治療中發(fā)現(xiàn),水蛭有抗凝血擴(kuò)血管[7]降低血液黏度[8]的作用,所以對(duì)于治療冠心病、肺心病、腦出血、高脂血癥、血栓性靜脈炎等都有較好效果。

3.2 注意事項(xiàng)

3.2.1 劑量因素劑量的大小直接決定著中藥毒性的大小,劑量小了,達(dá)不到治療效果,劑量大了,極易引起毒副作用。如杏仁中含有苦杏仁苷,其在水中的溶解度大,不穩(wěn)定,易被消化酶或同存于種仁中的苦杏仁苷酶水解。苷元分解可產(chǎn)生有毒氫氰酸,少量氫氰酸有鎮(zhèn)咳作用,大劑量時(shí)則抑制細(xì)胞色素氧化酶和呼吸中樞,引起中毒。又如三七是一味很好的活血止血藥,口服治療量每次 1～5 g時(shí)無(wú)明顯副作用。劑量加大,如一次口服 10 g以上,可能引起房室傳導(dǎo)阻滯。再如蒲黃,治療量口服無(wú)明顯副作用,超量服用可引起胃部不適,食欲減退。

3.2.2 “十八反”“十九畏”的應(yīng)用歷代醫(yī)家認(rèn)為中藥的“十八反”“十九畏”為配伍禁忌的內(nèi)容,現(xiàn)代藥理的研究對(duì)此結(jié)論眾說(shuō)紛壇,大量的中毒病例證實(shí),在一定條件下某些藥物的相反作用是客觀存在的,如張仲景在運(yùn)用附子時(shí),注意與甘草、生姜、干姜配伍,適當(dāng)?shù)呐湮椴粌H能為毒性藥物的安全使用創(chuàng)造條件,而且也為某些毒副作用的解救提供了線索。還有,甘草和海藻在現(xiàn)代的研究中表明,甘草和海藻合適的配伍也可以應(yīng)用,并且對(duì)某些疾病有特別的療效。

3.2.3 重視藥物的過(guò)敏反應(yīng)醫(yī)生在組方用藥時(shí),要詳細(xì)詢問(wèn)用藥者的病史,弄清楚其對(duì)使用的單味中藥或中成藥有無(wú)過(guò)敏史,以避免用藥者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。用藥后,醫(yī)者和用藥者都要密切觀察,如出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、心悸、尿血、喘息等不良反應(yīng),且這種反應(yīng)與藥物的性效無(wú)關(guān)時(shí),應(yīng)立即停用,并酌情處理。

3.3 毒性中藥的未來(lái)應(yīng)用前景社會(huì)在發(fā)展,科技在進(jìn)步,面對(duì)中藥正在走向國(guó)際化的今天,毒性中藥起到了重要的作用,對(duì)于國(guó)際上的疑難雜癥和醫(yī)學(xué)難題,科學(xué)家們利用毒性中藥的有利之處為我們的醫(yī)療事業(yè)開(kāi)路,破解難題。中國(guó)人民解放軍等 81醫(yī)院全軍腫癌中心與南京醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱血液腫癌研究所在對(duì)砒霜抗癌的課題合作攻關(guān)中,發(fā)現(xiàn)砒霜有顯著的選擇性肝癌作用,科研人員通過(guò)體外培養(yǎng),動(dòng)物肝癌模型實(shí)驗(yàn),證明砒霜的主要成份三氧化二砷對(duì)肝細(xì)胞有誘導(dǎo)調(diào)亡作用,并能選擇性攻擊癌細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞,針對(duì)砒霜毒性大,難掌握正確用量,攻關(guān)組用科學(xué)方法將其精制純化為注射液,不經(jīng)胃腸道給藥、既提高了血液和腫瘤內(nèi)部的藥物濃度,也最大限度的減少了毒性。

綜上所述,中草藥有毒無(wú)毒有時(shí)只是相對(duì)的,應(yīng)慎重對(duì)待。特別是中國(guó)加入WTO醫(yī)藥不可避免的要與西醫(yī)藥競(jìng)爭(zhēng),與洋中藥競(jìng)爭(zhēng),同時(shí)由于化學(xué)藥品的不良反應(yīng),抗生素的耐藥性等而導(dǎo)致的世界性天然藥物熱及人類醫(yī)藥知識(shí)的普及和世界醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,疾病譜的變化,西醫(yī)對(duì)許多疾病的治療效果不佳,以及當(dāng)今的世界醫(yī)學(xué)難題,中醫(yī)藥將面臨著巨大的發(fā)展商機(jī),正基于此我們更注意中藥的毒性,明其利而用之,知其弊而制之。使之更好地為中醫(yī)藥事業(yè)作貢獻(xiàn),最小限度的影響中藥走向世界,融入國(guó)際。

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