21世紀(jì)肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)

唐旻 蔡雨含 鄒士輝

自從50年代從病理學(xué)的角度提出脂肪肝以來(lái)，對(duì)脂肪肝的研究產(chǎn)生許多新的觀點(diǎn)。60年代以前，脂肪肝的病因主要是以惡性營(yíng)養(yǎng)不良為代表的營(yíng)養(yǎng)缺乏。80年代以后，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩型肥胖、酗酒、糖尿病和藥物性肝損害成為脂肪肝的重要病因，但仍有20%的脂肪肝病因不明。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，脂肪肝成為許多胃腸疾病和慢性肝病的一過(guò)性改變。大多數(shù)脂肪肝預(yù)后良好，但仍有部分特別是伴有炎癥的脂肪肝可能繼續(xù)發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，其原因不明。

加強(qiáng)脂肪肝的臨床流行病學(xué)研究是防治脂肪肝的重要戰(zhàn)略步驟。脂肪肝的發(fā)病與年齡、性別、血脂、血糖、血壓及肥胖等密切相關(guān)。嗜酒、高脂肪高蛋白飲食、臨睡前加餐、睡眠過(guò)多等均是脂肪肝的相關(guān)危險(xiǎn)因素?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變、老齡化人口的增加，脂肪肝及其相關(guān)疾病的患病率將有增無(wú)減。對(duì)于脂肪肝的臨床診斷，影象學(xué)(特別是超聲)可能是有效手段之一，最近國(guó)外報(bào)道，與組織學(xué)檢測(cè)相比較，超聲檢查的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為67%，若脂肪變明顯，其陽(yáng)性率還要高。Mathiesen等報(bào)道了北歐150例不明原因轉(zhuǎn)氨酶輕至中度增高的無(wú)癥狀患者中，其中經(jīng)肝活檢證實(shí)有60例(40%)患者為脂肪肝。盡管肝活檢是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是單純性脂肪肝如繼發(fā)于肥胖者可不必作肝活檢。目前尚乏特異性、敏感性和準(zhǔn)確性高的脂肪肝生化指標(biāo)。

1980年Ludwig提出非酒精脂肪肝炎(nonalco-holic steatosis hepatitis，NASH)。由于高達(dá)40%的NASH病因不明，且病程常呈隱匿性，一旦發(fā)現(xiàn)，其伴同的炎癥、壞死及纖維化已不同程度的存在。已知ALD的發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境、激素、脂質(zhì)代謝異常、氧應(yīng)激、免疫反應(yīng)等因素有關(guān)。NASH與ALD有相似的病理學(xué)改變，兩者至少可能有兩條共同的發(fā)病機(jī)制。一是氧應(yīng)激/脂質(zhì)過(guò)氧化，兩者均可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P450ⅡE1(CYPⅡE1)的表達(dá)，從而產(chǎn)生自由基導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化的損害反應(yīng)。CYPⅡE1的誘導(dǎo)尚可增加肝組織氧的消耗，且脂質(zhì)過(guò)氧化的終產(chǎn)物丙二醛能與蛋白質(zhì)形成加合物，從而激活機(jī)體的免疫反應(yīng)而參與肝損害;二是內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞因子的損害，ALD時(shí)胃腸黏膜的滲透性升高，使血液中內(nèi)毒素脂多糖類(lèi)的物質(zhì)增多而損害網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能。脂多糖類(lèi)對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用可通過(guò)細(xì)胞因子尤其是TNFα的釋放所介導(dǎo)，血液中TNFα的水平與酒精性肝損害成正相關(guān)。在NASH患者中內(nèi)毒素血癥也有較高的發(fā)生率。TNFα的升高在NASH的發(fā)病機(jī)制中可能起著重要作用。

脂肪肝可直接也可通過(guò)炎癥發(fā)展為肝纖維化;部分肝纖維化也可出現(xiàn)在脂肪變消失以后。脂肪肝肝纖維化與其他慢性肝病纖維化有共同的發(fā)病機(jī)制，HSC起著主要作用。乙醇、乙醛、脂質(zhì)、脂肪酸均可直接激活 HSC，還可通過(guò)刺激Kupffer細(xì)胞而介導(dǎo)HSC的激活增殖。此外，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)也可刺激HSC的激活增殖。相比較而言，目前對(duì)ALD的發(fā)病機(jī)制有較多的了解，NASH可能有其自身的發(fā)病特點(diǎn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。

脂肪肝的防治最重要的是找出并去除病因。通過(guò)戒酒、逐步減輕體質(zhì)量(短時(shí)間內(nèi)使體質(zhì)量驟減則有可能促進(jìn)肝細(xì)胞的壞死)、治療糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂和避免肝毒性藥物等病因治療，大多數(shù)脂肪肝患者可以逆轉(zhuǎn)。藥物治療主要是提高機(jī)體的抗氧化能力如抗氧化劑、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPⅡE1激活、抗細(xì)胞因子如TNFα和可溶性受體、保護(hù)肝細(xì)胞ATP儲(chǔ)存以及使用抗內(nèi)毒素劑等。然而，對(duì)一些NASH患者的危險(xiǎn)因素知之不多，以上治療藥物作用尚難肯定，特別是目前尚缺乏療效判斷的相應(yīng)指標(biāo)，極待加強(qiáng)這方面的研究。