心房顫動的機制及預(yù)防

鄧貴智 胡建新（審校）

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西南昌330006）

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，全世界約3%～5%的人群發(fā)生房顫。普通人群發(fā)病率為0.7%～1.0%，65歲以上人群發(fā)病率約5%，80歲以上老年人發(fā)病率高達(dá)8%～9%。冠狀動脈旁路移植手術(shù)后患者并發(fā)房顫的概率約為30%[1]，瓣膜術(shù)后并發(fā)房顫高達(dá)60%[2]，隨著手術(shù)數(shù)量的增加，這一特定條件下房顫患者的數(shù)量也將繼續(xù)增加。房顫可以并發(fā)心功能不全、腦栓塞、周圍血管栓塞，房顫患者死亡危險比正常人高出2倍。因此，對房顫的預(yù)防顯得尤為重要，本文就房顫的發(fā)生機制及預(yù)防作一綜述。

1 機制

房顫的發(fā)病機制至今尚未明確，迄今研究表明主要包括心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變和心肌間質(zhì)纖維化、膠原纖維重新分布，進(jìn)而產(chǎn)生心肌電活動傳導(dǎo)異常，使激動傳導(dǎo)速度減慢、路徑復(fù)雜，從而有利于房顫的發(fā)生及維持。鈣超載是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的主要機制之一，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子流增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)致心律失常的鈣離子釋放，使心房收縮功能減退。Blatter等[3]研究表明，在房顫患者中，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放的RyR2和IP3R都有明顯升高。心房電重構(gòu)主要包括心房有效不應(yīng)期及動作電位時程的縮短、不應(yīng)期離散度增加，使沖動傳導(dǎo)波長縮短，折返形成，進(jìn)而使房顫得以發(fā)生和維持。細(xì)胞跨膜離子流的改變是心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)，L型鈣離子通道是最重要的跨膜內(nèi)向離子流，和鉀離子通道一起構(gòu)成動作電位平臺期，維持2相內(nèi)向電流和外向電流的動態(tài)平衡。臨床研究顯示房顫患者心房肌細(xì)胞L型鈣離子通道活性降低，心房有效不應(yīng)期及動作電位時程縮短[4]。

近年來多項研究表明房顫與炎癥有關(guān)。C反應(yīng)蛋白是一種重要的炎癥標(biāo)志物，Bruins等[5]最早開始研究炎癥與房顫的相關(guān)性，并提示炎癥與房顫存在某種關(guān)系。Tveit等[6]研究發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白與房顫的發(fā)生有密切關(guān)系。Pepys等[7]的研究推測，C-反應(yīng)蛋白可能直接通過激活血清補體而影響心房結(jié)構(gòu)。除血清CRP外，其他炎癥介質(zhì)如IL-6、TNF-α也與房顫有關(guān)。Boos等[8]研究表明房顫患者的血清IL-6、TNF-α水平高于竇性心律者。炎癥在房顫的發(fā)生及維持中起著非常重要的作用，研究炎癥與房顫的關(guān)系對于探討房顫的預(yù)防及治療有著非常重要的意義。

預(yù)防房顫主要針對房顫發(fā)生及維持的相關(guān)機制，從而抑制心房重構(gòu)，以達(dá)到預(yù)防房顫的作用。常用的藥物有Ⅲ類抗心律失常藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、他汀類藥物等。

2 Ⅲ類抗心律失常藥

房顫的預(yù)防，在Ⅲ類抗心律失常藥中，胺碘酮是臨床上應(yīng)用較多的一種，并有明顯的效果。Roy等[9]的一項研究顯示胺碘酮在房顫的預(yù)防中優(yōu)于其他抗心律失常藥。403例患者分為胺碘酮組、索他洛爾組、普羅帕酮組，經(jīng)隨訪一年半后，發(fā)現(xiàn)胺碘酮組房顫復(fù)發(fā)率為31%，索他洛爾組、普羅帕酮組復(fù)發(fā)率達(dá)63%，胺碘酮的有效率達(dá)69%。胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥，同時具有與Ⅰa類、Ⅱ類、Ⅳ類抗心律失常藥相似的作用。它可以阻斷鈉離子通道，減慢心臟動作電位最大超射速度，降低心室及心房肌的傳導(dǎo)速度；具有阻斷延遲整流鉀通道，延長心房、心室的動作電位及有效不應(yīng)期，增加ERP/APD的比值[10]；可以阻斷鈣離子通道，抑制L型鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷；同時可以非特異性地阻斷α、β受體的作用。伊布利特作為Ⅲ類抗心律失常藥，其作用機制是抑制復(fù)極時鉀離子外向電流，促進(jìn)平臺期緩慢的鈉離子內(nèi)流及平臺期鈣離子內(nèi)流，延長心肌動作電位時程和有效不應(yīng)期。Gowda等[11]研究顯示伊布利特對老年患者房顫的轉(zhuǎn)復(fù)成功率為59%。新的Ⅲ類抗心律失常藥多非利特，能選擇性阻斷延遲整合鉀電流的作用，增加心房和心室的有效不應(yīng)期以及延長復(fù)極時間。DIAMOND研究顯示，325例持續(xù)性房顫患者中，口服多非利特維持竇性心律1年的有效率為58%。

3 腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者心耳部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性與竇性心律患者相比高出3～4倍，其增高可刺激心臟成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能夠預(yù)防心房纖維化，減慢心房傳導(dǎo)速度。Mathew等[12]的臨床研究發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋術(shù)后患者在術(shù)前及術(shù)后服用ACEI使房顫發(fā)生率降低了38%。

4 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

在房顫患者中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)明顯激活，血管緊張素Ⅱ在心房的水平明顯升高。血管緊張素Ⅱ水平升高可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放增多，從而加重細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷，構(gòu)成心房肌電重構(gòu)；血管緊張素Ⅱ可刺激心臟成纖維細(xì)胞的膠原合成，使心房肌發(fā)生纖維化從而使心房發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑阻滯腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，預(yù)防房顫的發(fā)生。Wachtell等[13]以9193例合并左室肥厚的高血壓患者為研究對象，分別服用氯沙坦和阿替洛爾，隨訪4.8年后，發(fā)現(xiàn)氯沙坦組的房顫發(fā)生率與阿替洛爾組相比降低了33%。

5 醛固酮拮抗劑

研究表明醛固酮有促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原合成的作用。Milliez等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性醛固酮增多癥患者中，發(fā)生房顫的概率增加了12倍，證據(jù)顯示醛固酮可能與房顫的發(fā)生及維持有密切聯(lián)系。有研究提示醛固酮拮抗劑可明顯減弱或逆轉(zhuǎn)心房纖維化。

6 他汀類藥物

眾多研究顯示，在房顫患者中，炎癥因子水平hs-CRP、IL-6等都有升高。近年來發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有抗炎、抗心律失常作用。Kumagai等[15]研究顯示阿托伐他汀可顯著降低狗無菌性心包炎模型中CRP水平，延長心房有效不應(yīng)期，縮短心房傳導(dǎo)時間，顯著縮短房顫持續(xù)時間。Adam等[16]研究顯示他汀類藥物可以激活氧化氫酶，減少活性氧簇生成，有抗氧化的效果，從而抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化，抑制心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，達(dá)到預(yù)防房顫的作用。

7 多不飽和脂肪酸

Lauren等[17]的研究顯示，在右房與右室同時起搏（2周）的犬中，n-3多不飽和脂肪酸治療組與安慰劑治療組比較，其房顫誘發(fā)率低，房顫持續(xù)時間短。n-3多不飽和脂肪酸具有抗炎抗氧化作用，抑制心房組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。但關(guān)于n-3與房顫關(guān)系的研究結(jié)論并不一致，Brouwer等[18]的研究顯示，108例持續(xù)性房顫患者復(fù)律前服用多不飽和脂肪酸4周，1年隨訪期間發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生率并無影響。因此需要大規(guī)模的隨機對照試驗來驗證多不飽和脂肪酸是否真正對房顫有作用。

8 中藥類抗心律失常藥

黃連素作為傳統(tǒng)的抗炎藥，近年來發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用。動物實驗顯示，黃連素可以阻斷延遲整流鉀通道，延長心房、心室的動作電位及有效不應(yīng)期，且對心房、心室相對不應(yīng)期無影響。延長心肌動作電位及有效不應(yīng)期，增加ERP/APD的比值，從而使折返不易形成和打斷折返，進(jìn)而產(chǎn)生抗心律失常作用[19]。黃連素可能對鈣離子通道有激發(fā)及抑制的雙重作用，從而減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，且黃連素作為傳統(tǒng)的抗菌藥，對C反應(yīng)蛋白有一定的抑制作用，可能對房顫有預(yù)防及治療作用。定心膠囊能減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，糾正心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，達(dá)到預(yù)防和治療房顫的目的。張瑞玉等[20]研究顯示，在大鼠房顫模型中，定心膠囊組與維拉帕米組比較，能明顯升高大鼠心肌組織中Ca2+-ATP酶，對心肌組織超微結(jié)構(gòu)改善明顯。穩(wěn)心顆粒中含有甘松，甘松對心室肌鈉離子和L型鈣離子通道具有抑制作用，對延遲整流鉀離子通道和瞬時外向鉀電流阻滯作用，可延長心肌動作電位和有效不應(yīng)期，從而達(dá)到預(yù)防房顫的作用。田彥彩[21]研究顯示，在穩(wěn)心顆粒治療組的23例房顫患者中，總有效率為65.2%。

總之，房顫的預(yù)防對于老年人及心臟手術(shù)患者有巨大的益處，對于房顫射頻消融后及藥物轉(zhuǎn)復(fù)后的患者尤為重要。當(dāng)前對房顫的預(yù)防不甚理想，多種藥物及方法如心臟快速起搏等的聯(lián)合應(yīng)用或許能有更好的效果。新的藥物及技術(shù)還有待于進(jìn)一步的研究及探討。

[1]Ommen SR，Odel JA，Stanton MS.Atrial arrhythmias after cardiothoracic surgery[J].N Engl JMed，1997，336（3）：1429-1434.

[2]Creswell LL，Schuessler RB，Rosenbloom M，et al.Hazards of postoperative atrial arrhythmia[J].Ann Thorac Surg，1993，56（3）：539-549.

[3]Blatter LA，Kockskamper J，Sheehan KA，et al.Local calcium gradients during excitation-contraction couplingand alternans in atrial myocytes[J].Physiol，2003，546（pt 1）：19-31.

[4]Etzion Y，Ganiel A，Beharier O.Correlation between atrial ZnT-1 expression and atrial fibrillation in humans[J].J cardiovasc electroplysio，2008，19（2）：157-164.

[5]Bruins P，Velthuis H，Yazdanhakhsh AP，et al.Activation of the complement systen during and after cardiopulmonary bypass surgery postsurgery activation involves C-reactive protein and is associaled with postoperative arrhythmia[J].Circulation，1997，96（10）：3542-3548.

[6]Tveit A，Seljeflot I，Grundvold I，et al.Effect of candesartan and various inflammatory markers on maintenance of sinus rhythm after electrical cardioversion for atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2007，99（11）：1544-1548.

[7]Pepys MB，Hirschfield GM，Tennent GA，et al.Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease[J].Nature，2006，440（7088）：1217-1221.

[8]Boos CJ，Anderson RA，Lip GY.Is atrial fibrillation an inflammatory disorder？[J].Eur Heart J，2006，27（2）：136-149.

[9]Roy D，Talajic M，Dorian P，et al.Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation.Canadian Trial Fibrillation Investigators[J].N Engl JMed，2000，342（13）：913-920.

[10]Saqer PT，Uppal P，F(xiàn)ollmer C，et al.Frequency-dependent electrophysiologic effects of amiodarone in humans[J].Circulation，1993，88（3）：1063-1071.

[11]Gowda RM，Kham IA，Punukollu G，et al.Use of ibutilide for cardioversion of resent-onset strial fibrillation and flutter in elderly[J]. AM J Ther，2004，11（2）：95-97.

[12]Mathew JP，F(xiàn)ontes Ml，Tudor IC，et al.A multicenter risk index for atrial fibrillation after cardiac surgery[J].JAMA，2004，291（14）：1720-1729.

[13]Wachtell K，Lehto M，Gerdts E，et al.Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol：the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension（LIFE）study[J].Am Coll Cardiol，2005，45（5）：712-719.

[14]Milliez P，Girerd X，Plouin PF，et al.Evidence for an increase rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronsim[J]. Am Coll Cardiol，2005，45（8）：1243-1248.

[15]Kumagai K，Nakashima H，Saku K.The HMG-CoA reductase in-hibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model[J].Cardiovasc Res，2004，62（1）：105-111.

[16]Adam O，F(xiàn)rost G，Custodis F，et al.Role of Rac1 GTPase activation in atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（4）：359-367.

[17]Lauren G，MOE G，HU X，et al.Long chain n-3 polyunsaturated fatty acids reduce atrial vulnerability in a novel canine pacingmodel[J]. Cardiovasc Res，2008，77（1）：89-97.

[18]Brouwer IA，Geelen A，Katan MB.2006 N-3 fatty acids，cardiac arrhythmia and fatal coronary heart disease[J].Progress in Lipid Research，2006，45（4）：357-367.

[19]Chiwai Lau，Xiaoqiang Yao，Zhenyu Chen.Cardiovascular Actions of Berberine[J].Cardiovasc drug rev，2011，19，（3）：234-244.

[20]張瑞玉，張艷，王艷霞，等.定心膠囊對房顫大鼠心房電重構(gòu)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26（5）：42-43.

[21]田彥彩.穩(wěn)心顆粒治療持續(xù)性房顫患者的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（2）：229-230.