抑癌基因RUNX3與膀胱癌關(guān)系的研究進(jìn)展

王磊 蘇盈笑

(1.江西護(hù)理職業(yè)技術(shù)學(xué)院 南昌 330006； 2.江西省胸科醫(yī)院 南昌 330201)

1 RUNX3的結(jié)構(gòu)和功能

人類RUNX3基因定位于染色體lp36,基因含有2個(gè)啟動(dòng)子、6個(gè)外顯子和1290bp的開(kāi)放閱讀框,全長(zhǎng)67kb。2個(gè)啟動(dòng)子間距較遠(yuǎn),區(qū)域均含數(shù)個(gè)分離的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)[1]?；蛲怙@子2的附近和外顯子6的起始部位有2個(gè)大的保守CpG島。由于基因的轉(zhuǎn)錄主要由啟動(dòng)子p2操縱,而p2位于外顯子2之前,故理論上p2甲基化的發(fā)生率比啟動(dòng)子p1高[2]。

RUNX家族基因產(chǎn)物通過(guò)調(diào)控一些主要生長(zhǎng)信號(hào)途徑基因的表達(dá),在細(xì)胞分化和增殖方面起重要作用。人類RUNX3蛋白共有415個(gè)氨基酸殘基,是由α和β亞單位構(gòu)成的異二聚體。α亞單位含有1個(gè)高度保守的runt區(qū),它位于RUNX蛋白的氨基末端,由128個(gè)氨基酸殘基組成,包含1個(gè)S型免疫球蛋白折疊,介導(dǎo)RUNX蛋白與DNA的結(jié)合,以及蛋白間的相互作用[3];β亞單位由134個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成,能增強(qiáng)α亞單位與DNA的結(jié)合力,維持其正常功能。RUNX蛋白的羧基端富含脯氨酸和絲氨酸,在轉(zhuǎn)錄方面起重要的調(diào)控作用[4]。

2 RUNX3基因在膀胱癌中的表達(dá)

研究表明,在膀胱癌中,存在抑癌基因RUNX3的表達(dá)下調(diào),其表達(dá)下調(diào)的原因主要是由于其CpG島發(fā)生異常甲基化[5]。

W.J.Kim等[6]報(bào)道,在124例膀胱癌組織中RUNX3基因有90例(72.6%)出現(xiàn)異常甲基化,7個(gè)膀胱癌細(xì)胞株中 發(fā)現(xiàn)RUNX3異常甲基化的有6株(85.7%),并且認(rèn)為其異常甲基化與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。崔軍等[7]也報(bào)道76例膀胱移行細(xì)胞癌組織中有73.7%(56/76)存在RUNX3基因的甲基化。楊娜等[8]研究了33例膀胱癌患者,發(fā)現(xiàn)RUNX3基因甲基化有2l例(63.7%),3例正常膀胱組織未發(fā)現(xiàn)其甲基化。E.M.Wolff等[9]報(bào)道,56.1%(23/41)膀胱癌患者檢測(cè)到RUNX3基因出現(xiàn)甲基化,而在相應(yīng)的正常膀胱組織中RUNX3基因甲基化只有4.3%(2/46)。張志華等[5]發(fā)現(xiàn)RUNX3基因在正常膀胱組織中未發(fā)生甲基化,而在膀胱癌組織中甲基化頻率占46.9%(15/32)。結(jié)果顯示:RUNX3基因CpG島的甲基化是膀胱癌病變過(guò)程中的早期事件,RUNX3基因可能成為膀胱腫瘤異常甲基化譜的新成員。

3 RUNX3甲基化在膀胱癌中的意義

E.J.Kim等[10]研究了118例膀胱癌患者,有84例(71.2%)出現(xiàn)甲基化,而且發(fā)現(xiàn)RUNX3基因的表達(dá)與膀胱癌患者的生存率有極大關(guān)系。M Suzuki等[11]研究發(fā)現(xiàn)RUNX3在浸潤(rùn)性膀胱癌中甲基化率51.3%(20/39)高于非浸潤(rùn)性膀胱癌22.2%(4/18),并且和生存率有關(guān)。D.W.Knapp[12]也有類似發(fā)現(xiàn),并認(rèn)為檢測(cè)RUNX3基因甲基化水平可以作為評(píng)估膀胱癌預(yù)后的一個(gè)可行的生物學(xué)指標(biāo)。

Yu J等[13]通過(guò)檢測(cè)膀胱癌患者尿沉渣中11種基因的甲基化情況來(lái)指導(dǎo)膀胱癌的臨床診斷,其中也包括R U N X 3基因在內(nèi)。結(jié)果顯示,檢測(cè)敏感性為91.7%(121/132),準(zhǔn)確率為87.1%(115/132),表明RUNX3基因還可能作為膀胱腫瘤尿沉渣DNA甲基化檢測(cè)的標(biāo)志物之一。E.M.Wolff等[9]的研究也顯示RUNX3基因CpG島的甲基化情況還可以作為早期篩查吸煙人群是否患膀胱癌的生物學(xué)標(biāo)記。張志華等[5]報(bào)道,隨著腫瘤分級(jí)、分期的增加,RUNX3基因甲基化水平逐漸升高。因此,RUNX3基因還可用于指導(dǎo)膀胱腫瘤的早期檢查和疾病監(jiān)測(cè)。

4 RUNX3基因和膀胱癌的治療

基因的甲基化是一種由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methy1transferase,DNMT)介導(dǎo)的化學(xué)修飾過(guò)程,也是一個(gè)可逆的過(guò)程。因此,如果使腫瘤中因甲基化而失活的抑癌基因去甲基化,抑癌基因可以被重新激活,恢復(fù)其功能。

崔軍等[14]發(fā)現(xiàn)用不同濃度DNMT抑制劑5-氮-2-脫氧胞苷(5-Aza-dc)處理T24膀胱癌細(xì)胞后,因甲基化失活的RUNX3基因出現(xiàn)去甲基化而重新表達(dá),從而恢復(fù)其抑癌功能,抑制T24細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡的作用。DengT等[15]也有類似發(fā)現(xiàn)。周琦等[16]也認(rèn)為經(jīng)5-Aza CdR處理后的T24細(xì)胞增殖明顯受到抑制,細(xì)胞凋亡增加,且細(xì)胞凋亡與藥物存在劑量依賴關(guān)系。因此如何去除甲基化成為一個(gè)重要的研究課題,也為膀胱腫瘤的治療開(kāi)辟了一條新途徑。

5 結(jié)語(yǔ)

目前,有關(guān)RUNX3基因的很多方面尚不明朗,仍處于探索中。隨著人們對(duì)RUNX3基因的深入研究,將更清楚的了解RUNX3基因在膀胱癌中的表達(dá)、調(diào)節(jié)機(jī)制及其與腫瘤演進(jìn)的關(guān)系,這也將有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)膀胱腫瘤的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展過(guò)程,RUNX3基因也可能成為膀胱腫瘤基因治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

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