Dubin－Johnson綜合征臨床特點分析

甘 雨，張鴻飛，朱世殊，霍翠華

Dubin－Johnson綜合征(Dubin－Johnson syndrome，DJS)于1954年由Dubin和Johnson首先描述，屬于先天性非溶血性黃疸，為常染色體隱性遺傳性疾病，由于肝細(xì)胞的先天缺陷，結(jié)合膽紅素及其他有機陰離子向毛細(xì)膽管排泄障礙，致使血清結(jié)合膽紅素增高［1－2］，臨床上以慢性持續(xù)性或間歇性黃疸為主要特征。國內(nèi)DJS病例少見，易誤診。現(xiàn)將我院2002—2011年確診的30例DJS患者的臨床資料總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 30例DJS患者中，男25例，女5例。年齡3～43歲，平均24.2歲，均經(jīng)肝組織活檢確診。

1.2 方法 回顧性分析30例DJS患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及診治情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 30例患者中，26例有皮膚、鞏膜黃染和小便發(fā)黃;6例乏力，右上腹隱痛不適;5例家族中有類似患者;2例有肝掌。

2.2 實驗室檢查 血常規(guī)均正常。尿膽紅素均陽性。血生化檢查:血清總膽紅素為26.3～249.6 mol/L，平均 (87.9±51.5)mol/L;直接膽紅素為14.6～126.0 mol/L，平均 (52.5±25.9)mol/L。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)為43～60 U/L，水平升高4例。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平均正常。三酰甘油為1.45～3.94 mmol/L，水平升高4例 (參考范圍＜1.24 mmol/L)。病毒學(xué)及自身免疫指標(biāo)檢查:乙肝病毒標(biāo)志物HBsAg、HBeAb、HbcAb陽性 2例;HBsAb、HBeAb、HB-cAb陽性 2例;HBsAb、HBcAb陽性 3例;HBeAb、HBcAb陽性2例。其他嗜肝病毒及EB病毒、巨細(xì)胞病毒標(biāo)志物均陰性。自身抗體陰性。腹部 B超檢查示:脾大6例;脂肪肝5例 (輕度4例，重度1例);膽結(jié)石1例。

2.3 肝組織活檢病理 肉眼見肝穿刺組織呈棕褐色，為黑肝表現(xiàn)。光鏡下主要病理改變:肝小葉結(jié)構(gòu)正常，中央?yún)^(qū)周圍肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)易見較粗大的棕色色素顆粒沉積，以毛細(xì)膽管側(cè)為主，小葉內(nèi)肝細(xì)胞輕度水樣變性，小葉炎及竇周炎不明顯，竇壁細(xì)胞輕度增生，匯管區(qū)無或輕度擴大，無明顯炎細(xì)胞浸潤，小膽管輕度增生，界板大致完整。

2.4 治療和轉(zhuǎn)歸 患者住院期間采用熊去氧膽酸、甘草酸二銨、苯巴比妥等治療，其中，熊去氧膽酸20～25 mg/kg/d，甘草酸二銨150 mg/d，苯巴比妥90～180 mg/d，綜合患者具體情況調(diào)整用藥的劑量以及聯(lián)合用藥的藥物品種，基本可使患者的膽紅素下降至原有值的50%以下，均好轉(zhuǎn)出院。之后長期隨訪部分患者仍有膽紅素反復(fù)波動，但使用藥物均未再超過170 mol/L。

3 討論

DJS是常染色體隱形遺傳病，是由于多特異性有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白基因突變導(dǎo)致肝細(xì)胞存在先天性缺陷，使結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運及向毛細(xì)膽管排泄存在功能障礙，結(jié)合膽紅素反流入血液而引起臨床上慢性間歇性黃疸。有陽性家族史為該病特點之一［3］。該病以男性多見，臨床上多無自覺癥狀，以持續(xù)或間歇性黃疸為主要表現(xiàn)［4］，有皮膚發(fā)黃、鞏膜黃染、尿黃，有時可伴有乏力;實驗室檢查顯示肝功能正常，血生化檢查提示非溶血性結(jié)合膽紅素升高;尿膽紅素陽性，尿中糞卟啉Ⅰ明顯增加，糞卟啉Ⅲ明顯減少;膽汁排泄正常;肝活檢組織病理學(xué)見肝細(xì)胞內(nèi)有彌漫性的棕褐色色素顆粒，多在肝小葉中央?yún)^(qū)的溶酶體內(nèi)。由于本病在國內(nèi)少見，故在臨床上極易誤診，應(yīng)注意與病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、膽汁淤積性疾病、肝內(nèi)外膽道梗阻以及其他先天性膽紅素代謝異常疾病如Gilbert綜合征、Rotor綜合征相鑒別。DJS屬于先天性非溶血性黃疸結(jié)合膽紅素增高Ⅱ型［5－6］，與其他類型的先天性非溶血性黃疸結(jié)合膽紅素增高如Gilbert綜合征、Rotor綜合征等之間的鑒別依靠肝組織活檢和口服膽囊造影等相鑒別，DJS肝活檢典型特點為細(xì)胞內(nèi)可見大量棕色顆粒，肝小葉結(jié)構(gòu)正常，無明顯炎性壞死和纖維化的表現(xiàn)。

DJS預(yù)后良好，不影響患者的健康和生活，無需特殊治療，只要給其講明本病的特點，減少患者的顧慮就可避免不必要的肝膽手術(shù)檢查。但肝細(xì)胞內(nèi)色素長期沉積會造成肝內(nèi)微細(xì)膽管破裂，引起肝細(xì)胞變性，甚至壞死、纖維組織增生、假小葉形成等一系列病理變化。因此，對黃疸較重且反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)積極減黃，以減輕肝細(xì)胞內(nèi)色素物質(zhì)的沉積，避免加重對肝細(xì)胞的損害;治療藥物可考慮熊去氧膽酸、甘草酸二銨、苯巴比妥等藥物退黃、保肝、降酶，以減輕臨床癥狀及緩解肝細(xì)胞損傷，適當(dāng)可考慮中藥治療。同時，應(yīng)注意避免誘因?qū)е曼S疸加深，如過度勞累、受涼、感染、飲酒、妊娠、手術(shù)等。

總之，對臨床上反復(fù)發(fā)生以結(jié)合性膽紅素增高為主的黃疸，同時血清轉(zhuǎn)氨酶正常，并已排除肝內(nèi)、外梗阻及各類肝病者或不能用上述疾病做出合理解釋時，應(yīng)及時行肝臟穿刺活檢組織病理檢查以確診是否有DJS。

1 Mahtab MA，Karim MF，Rahman S，et al.Dubin－Johnson syndrome with systemic lupus erythematosus:a case report［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5:617 －619.

2 Rastogi A，Krishnani N，Pandey R.Dubin－Johnson syndrome－a clinicopathologic study of twenty cases ［J］.Indian J Pathol Microbiol，2006，49:500－504.

3 王怡，趙桂鳴，李響，等.Dubin－Johnson綜合征一家系［J］.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2007，24(6):655.

4 趙國根，劉雁，陳群偉.Dubin－Johnson綜合征七例和Rotor綜合征二例的臨床分析［J］.中華傳染病雜志，2004，22(4):279－281.

5 Jung MK，Bae MH，Kim DJ，et al.A case with rotor syndrome in hyperbilirubinemic family ［J］.Korean J Gastroenterol，2007，49:251－255.

6 Hrebicek M，Jirasek T，Hartmannova H，et al.Rotor－ type hyperbilirubinaemia has no defect in the canalicular bilirubin export pump［J］.Liver Int，2007，27:485 －491.