貝伐單抗在結直腸癌靶向治療中的研究進展

羅 聰，應杰兒

腸道腫癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者在診斷時已經(jīng)處于疾病晚期［1］?；熑允沁@些腫瘤的主要治療方法，但是化療的療效不盡如人意。分子靶向治療是近年來治療血液和實體腫瘤的新手段。分子靶向治療以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c，在發(fā)揮更強的抗癌作用的同時，減少對正常細胞的不良反應，具有專一性和非細胞癌性的特點。隨著對存在于結直腸癌發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中分子生物學機制的研究，也逐步將這種治療手段應用于結直腸癌的臨床治療實踐。

Folkman［2］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長和侵襲轉移依賴于新生血管生成，并提出了抗血管生成可以治療腫瘤的假說，各種針對抗血管生成的靶向治療藥物相繼問世。其中，血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)受體抑制劑貝伐單抗 (Bevacizumab)在臨床實踐中取得了顯著的療效?，F(xiàn)就貝伐單抗在結直腸癌中的應用綜述如下。

1 VEGF及其受體在腫瘤發(fā)生中的作用

VEGF是目前所知道最強的直接作用于血管內(nèi)皮細胞的促血管形成因子［3］，能誘導內(nèi)皮細胞增生、蛋白酶的表達、抗內(nèi)皮細胞凋亡和細胞重組，最終形成毛細血管。人的VEGF基因由8個外顯子和7個內(nèi)含子構成，其mRNA通過不同的剪切方式，編碼為不同的VEGF亞型，包括VEGF－A、VEGF－B、VEGF－D和VEGF－E，其中VEGF－A缺失外顯子6，而VEGF－B缺失外顯子 6和 7［4］。該基因的表達受葡萄糖、各種細胞因子 ［轉化生長因子 (TGF)、血小板衍生因子(PDGF)、胰島素樣生長因子－Ⅰ (IGF－Ⅰ)、重組人血管生成素 －2(Ang－2)、白介素 (IL) －1和IL－6］和外界因素的影響［5］。研究發(fā)現(xiàn)人體組織和腫瘤中主要以 VEGF－A和 VEGF－B為主［6］。VEGF受體 (VEGFR) 為酪氨酸激酶受體，分為VEGFR－1、VEGFR－2和VEGFR－3，除此之外，VEGF還有兩個輔助受體，分別為 Neuropilin －1(NRP1) 和Neuropilin－2(NRP2)。不同的VEGF可以與其不同受體相互作用。

VEGF－A是血管形成因子家族中最重要的成員，其作用于跨膜的酪氨酸激酶受體VEGFR－1和VEGFR－2。與配體結合后，受體產(chǎn)生二聚作用并引起胞質激酶的自身磷酸化，對下游信號分子產(chǎn)生作用。在正常的內(nèi)皮組織中，VEGFR的表達是很低的;而在腫瘤組織中其表達水平明顯升高［7］。這是因為腫瘤的生長和轉移必須依賴豐富的營養(yǎng)供應，新生血管的生成為營養(yǎng)物及氧氣進入腫瘤組織，把代謝產(chǎn)物運出組織細胞外，并為腫瘤的轉移提供了基本條件。

VEGF－A主要通過激活在腫瘤血管中過度表達的VEGFR－2起作用。由于VEGF－A在腫瘤發(fā)生過程中的重要地位，目前已成為抗血管生成治療的靶點。其中貝伐單抗就是針對VEGF－A的靶向抗血管生成藥物，有明顯抗腫瘤效果。

2 貝伐單抗及其抗癌機制

貝伐單抗是由羅氏公司研發(fā)的一種單克隆抗體。于2004年3月獲得了美國食品和藥品管理局 (FDA)批準在美國上市，是目前世界上第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物［8］。

貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，包含了93%的人類IgG片段和7%的鼠源結構，人源化部分可以延長其t1/2，降低其免疫原性。它的作用機制為:以VEGF為靶點，與內(nèi)源性的VEGF競爭性結合VEGFR，抑制內(nèi)皮細胞的有絲分裂，減少新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其他營養(yǎng)供應，限制腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。

3 貝伐單抗在結直腸癌治療中的作用

貝伐單抗是第1個被FDA批準的治療轉移性結直腸癌 (mCRC)的重組人VEGF抗體，其在臨床上取得了令人鼓舞的結果［10］。同時貝伐單抗與化療聯(lián)合治療結直腸癌的療效和安全性已經(jīng)證實。隨機對照研究表明，與單純化療相比，無論是一線還是二線治療，化療聯(lián)合貝伐單抗均明顯提高治療有效率，延長患者生存期［11－13］。目前，美國國家綜合癌癥網(wǎng)指南推薦貝伐單抗聯(lián)合 Folfox、FOLFIRI、CapeOX作為mCRC的一線化療方案，對于一線化療后進展的mCRC，二線治療時推薦聯(lián)用貝伐單抗［14－15］。

Kabbinavar等［16］一項Ⅱ期臨床研究，入組104例mCRC患者，分別接受5－氟尿嘧啶 (5－Fu)/甲酰四氫葉酸 (LV)、5－Fu/LV+貝伐單抗 (5 mg/kg)和5－Fu/LV+貝伐單抗 (10 mg/kg)化療，三組的有效率分別為17%、40%和27%;中位疾病進展時間分別為5.2、9.0、7.2個月。結果顯示加入貝伐單抗使常規(guī)5－Fu/LV療效明顯提高 (P=0.05)，且死亡風險下降37%。Hurwitz等［17］隨機Ⅲ期臨床試驗將813例mCRC患者隨機給予貝伐單抗+伊立替康和安慰劑+伊立替康治療。結果顯示:兩組中位生存時間(MsT)分別為20.3個月和15.6個月(P＜0.001)，有效率分別為 44.8%和34.8%(P=0.004)。試驗結果證實貝伐單抗加入到伊立替康可顯著提高mCRC患者的生存期。緊接著Hurwitz等報道了初治的mCRC患者中進行Ⅲ期臨床試驗結果，患者隨機分為3組:伊立替康加安慰劑組、伊立替康加貝伐單抗和5－FU/LV加貝伐單抗。結果證明，伊立替康加貝伐單抗組中位生存期提高了5個月，有效率從35%提高到45%，中位無疾病進展生存率提高70%。5－Fu/LV加貝伐單抗組患者客觀有效率、緩解時間、生存和毒性反應時間明顯優(yōu)于單用伊立替康組［18］。

Hochster等［19］報道 TREE 臨床研究結果顯示貝伐單抗提高了含奧沙利鉑方案的有效率、總生存率、中位總生存期。Vieitez等［20］報道一組Ⅳ期結直腸癌85例患者應用卡培他賓、伊立替康加上貝伐單抗治療，總有效率為65%，中位無進展生存期為13個月 (6～16個月)，中位總生存期達到22個月 (17～26個月)?？梢娯惙慰古cCAPIRI方案聯(lián)合一線治療晚期結直腸癌可以獲得良好效果，且患者耐受性好。以上的各期臨床試驗證實貝伐單抗結合化療藥物對結直腸癌具有很好的療效，值得臨床推廣。

在二線治療中，Giantonio等［21］比較了單獨應用奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣 (FOLFOX4)或聯(lián)合高劑量貝伐單抗二線治療進展期結直腸癌患者的療效。該試驗納入829例既往接受過一種氟尿嘧啶類藥物和伊立替康治療的mCRC患者。結果顯示，F(xiàn)OLFOX4+貝伐單抗組的中位總生存期為12.9個月，而單用FOLFOX4組和貝伐單抗組分別為10.8個月和10.2個月。FOLFOX4聯(lián)合貝伐單抗組的中位無進展生存期為7.3個月，單用FOLFOX4組為4.7個月 (死亡風險比=0.61，P=0.0001)，單用貝伐單抗組為2.7個月。提示在二線治療中貝伐單抗聯(lián)合化療方案的療效優(yōu)于單獨應用FOLFOX4方案。進一步證實了貝伐單抗在二線治療中有重要作用。

4 貝伐單抗的不良反應

4.1 高血壓 VEGF可增加內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的產(chǎn)生，誘導一氧化氮的釋放，而一氧化氮為一類重要的舒血管物質［22］。VEGF作為內(nèi)皮細胞特異性分泌蛋白，具有促進血管舒張的作用，阻止VEGFR信號，減少血管舒張劑的產(chǎn)生，從而導致血管阻力升高而使血壓升高，阻斷VEGF。VEGFR信號通路可引起毛細血管密度下降，使外周血管阻力增加，從而而使高血壓［23－24］。臨床研究證實貝伐單抗高血壓總發(fā)生率達30%，3、4級高血壓發(fā)生率3%～16%，嚴重高血壓 (＞26.7/14.7 kPa，200/110 mm Hg)發(fā)生率為7%，很少出現(xiàn)高血壓腦病或蛛網(wǎng)膜下腔出血［19］。Mourad 等［25］也證實貝伐單抗可引起血管內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，導致微血管密度降低。18例患者接受貝伐單抗治療6個月后，均發(fā)生了內(nèi)皮功能障礙和微血管密度降低，并伴血壓升高。

4.2 蛋白尿 蛋白尿為貝伐單抗治療的主要不良反應，發(fā)生率為23%，主要是無癥狀的蛋白尿，3、4級蛋白尿甚至腎病綜合征罕見［15］。貝伐單抗導致蛋白尿的原因可能與腎臟對蛋白的濾過功能有關。腎小球濾過膜是濾過作用的主要部位，由足細胞、基底膜和內(nèi)皮細胞組成。足細胞產(chǎn)生的VEGF對維持裂孔膜的完整性有重要作用。而貝伐單抗則通過抑制足細胞VEGF的表達，引起多種腎小球和腎小管病變，導致腎小球濾過膜的通透性增高，腎小球濾液中的蛋白質增多，如果超過了腎小管的重吸收能力，還可導致腎小管上皮細胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失，引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低，最終導致蛋白尿。貝伐單抗引起蛋白尿的另一個機制是因其所致的高血壓導致腎小球內(nèi)壓增高，濾過膜的通透性增加。

4.3 血栓形成 貝伐單抗可能會增加腦血管事件、心肌梗死、一過性缺血發(fā)作、心絞痛等事件發(fā)生的危險性，尤其是貝伐單抗使動脈血栓阻塞 (ATE)事件 (卒中、短暫缺血心臟病、心肌梗死和其他動脈血管阻塞)發(fā)生率增加，而這些事件都是致命性的。貝伐單抗引起內(nèi)皮細胞凋亡并抑制內(nèi)皮細胞的再生，從而破壞了內(nèi)皮細胞的完整性，血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露和多種細胞因子的聚集可促進血栓形成;貝伐單抗引起一氧化氮和前列環(huán)素水平的降低，可促使血小板聚集;貝伐單抗通過介導產(chǎn)生促紅細胞生成素，增加血細胞比容和血液黏稠度，從而增加血栓風險;貝伐單抗還能通過促進腫瘤組織釋放促凝血物質，增加致炎細胞因子的釋放，導致?lián)p傷和原位血栓形成。Frank等［26］研究顯示，動脈血栓栓塞事件總發(fā)生率加用貝伐單抗組為3.8%，單用化療組為1.7%。

4.4 出血 出血是貝伐單抗較嚴重的不良反應。VEGF是血管內(nèi)皮再生的重要調節(jié)劑，因此拮抗VEGF的作用可能降低內(nèi)皮的再生能力，導致出血，主要為輕度的皮膚黏膜出血和與腫瘤相關的出血。Sandler等［27］肺癌Ⅲ期臨床試驗結果顯示，加用貝伐單抗組與單用化療組相比，出血發(fā)生率分別為4.4%和0.7% (P＜0.001)，同時貝伐單抗組15例出現(xiàn)治療相關死亡，其中5例 (1.2%)死于肺出血。

4.5 其他反應 貝伐單抗還能引起一些罕見的嚴重不良反應，包括非穿孔性瘺管形成、下頜骨壞死、鼻中隔穿孔以及聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療時可能發(fā)生的微血管病溶血性貧血;其他罕見的、非嚴重不良反應有乏力、疼痛、腹瀉、消化不良、口腔炎和厭食等癥狀。

5 結語

貝伐單抗是腫瘤分子靶向治療方面的巨大進步，無論是單藥還是聯(lián)合化療，在治療結直腸癌中都取得了一定的療效，并隨著多項研究的深入，將進一步確認其療效及安全性。有別于其他細胞毒藥物，貝伐單抗有自己獨特的不良反應，對于高血壓、出血、血栓栓塞或蛋白尿病史的患者而言，應慎用貝伐單抗。相信隨著臨床研究的不斷深入，貝伐單抗在結直腸癌治療中將發(fā)揮其突出的作用，給患者帶來福音。

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