鹽酸洛美沙星滴耳液制劑的研制

高洪燕 張 詠

黑龍江省醫(yī)院藥劑部，黑龍江哈爾濱 150036

鹽酸洛美沙星滴耳液為喹諾酮類廣譜抗菌藥。本品通過抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶起殺菌作用，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌如大腸桿菌、志賀菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬等具有較高的抗菌活性；流感桿菌、淋球菌等對(duì)本品亦呈現(xiàn)高度敏感；對(duì)不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌等假單胞菌屬、葡萄球菌屬和肺炎球菌、溶血性鏈球菌等亦具有一定的抗菌作用。

1 材料與儀器

鹽酸洛美沙星（南京第二制藥廠，H19991044）；冰乙酸（天津市大茂化工廠）；甘油、尼泊金乙酯（撫順市化學(xué)制劑廠）；95%乙醇（黑龍江華潤(rùn)金玉藥用酒精有限公司）；注射用水（哈爾濱天木藥業(yè)有限公司制水室）。760 CRT紫外分光光度計(jì)（上海第三分析儀器廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方及制備工藝

2.1.1 處方 鹽酸洛美沙星15 g，冰乙酸3 g，甘油1.0 L，尼泊金乙酯5 mL，藥用乙醇10 mL，NaoH適量，注射用水加至5.0 L（1000支處方量）。

2.1.2 制備 物料準(zhǔn)確稱量及復(fù)核，將甘油用滅菌柜滅菌，（溫度為121℃，時(shí)間為30 min），取新制注射用水，完全溶解洛美沙星后，再依次加冰乙酸、乙醇、尼泊金乙酯、甘油，攪拌均勻后，加入1 mol/L的NaoH溶液調(diào)節(jié)pH至5.5～6.0，將配制好的藥液打入配料罐中，攪拌20 min后，循環(huán)濾過5 min，半成品檢驗(yàn)合格后，無(wú)菌分裝，即得[1]。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 性狀 本品為無(wú)色或微黃色澄明液體。

2.2.2 鑒別 ①取本品含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，按照分光光度法（中國(guó)藥典2000年二部附錄IV A）測(cè)定，在287 nm與320 nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。②取本品作為供試品溶液：另取鹽酸洛美沙星對(duì)照品適量，加水制成1 mL中約含3 mg的溶液作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄VB）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-冰醋酸（10︰10︰3）為展開劑，展開后，噴以稀碘化鉍鉀試液，立即檢視，供試品溶所顯主班點(diǎn)的顏色與位置應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同[2]。

2.2.3 檢查 pH=5.5～6.0 （中國(guó)藥典2000年二部附錄VI H）；顏色：取本品與黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（中國(guó)藥典2000年版二部附錄IK A）比較，不得更深。其他應(yīng)符合滴耳劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2000年版二部附錄IQ）。

2.2.4 含量測(cè)定 精密量取本品2 mL，置100 mL容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸溶稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置50 mL容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A），在287 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，另取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸洛美沙星對(duì)照品適量，精密稱定，同上述溶劑制成一定濃度的溶液，同法測(cè)定吸收度，根據(jù)二者的比值計(jì)算，即得。

2.3 藥效、毒性試驗(yàn)

2.3.1 休外抗菌試驗(yàn) 鹽酸洛美沙星滴耳液與鹽酸洛美沙星原料藥體外抗試驗(yàn)均具有較強(qiáng)的殺菌作用，對(duì)革蘭氏陰性桿菌MIC 50在0.06～4 mg/L之間對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌MIC 5.0在1～8 mg/L之間，通過溶血鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌、綠膿桿菌等菌株，對(duì)鹽酸沙美沙星滴耳液鹽酸沙美沙星原料藥敏感性的測(cè)定，結(jié)果顯示鹽酸沙美沙星滴耳液、鹽酸洛美沙星原料藥體外抗菌作用相似[3]。

2.3.2 體內(nèi)抗菌試驗(yàn) 通過試驗(yàn)采用綠膿桿菌經(jīng)豚鼠鼓膜注射致中耳炎，經(jīng)用0.3%鹽酸洛美沙星滴耳液治療，滴藥后24 h有效，3～5 d后，動(dòng)物炎癥消失，恢復(fù)正常，表明有明顯的治療作用，且作用較對(duì)照藥滴耳油（天津勝利制藥廠）強(qiáng)而迅速（P ＜0.01）[4]。

2.3.3 急性毒性試驗(yàn) 臨床擬用量1～2次/d，6～10滴/次，共選用8只家兔，每只家兔一日5次，共滴60滴相當(dāng)于3 mL，0.3%鹽酸洛美沙星滴耳液短時(shí)間滴入兔耳內(nèi)，此時(shí)劑量相當(dāng)于臨床用量的50倍以上，給受試藥7 d后觀察，未見動(dòng)物的全身中毒及死亡情況，7 d后動(dòng)物的體重均有增長(zhǎng)，呼吸、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動(dòng)均正常，未見本品對(duì)家兔的毒性反應(yīng)。

2.3.4 局部用藥毒性試驗(yàn) 0.3%鹽酸洛美沙星滴耳液1次或連續(xù)1周滴于家兔耳內(nèi)，單次用藥外耳道黏膜沒有充血、紅腫等變化，均正常，未做病理。多次用藥左右耳外耳道黏膜泛紅，病理組織學(xué)報(bào)告表明，左右耳外耳黏膜被覆層鱗狀上皮、上皮角化、鱗狀上皮排列整齊，基底膜完整，表皮下可見成堆皮脂腺，腺細(xì)胞圓形，胞漿豐富，移位于細(xì)胞一側(cè)，呈扁圓形，皮下可見少量結(jié)締組織、神經(jīng)、血管。軟骨細(xì)胞排列整齊。均未見黏膜上皮變性、壞死炎細(xì)胞浸潤(rùn)、充血、水腫，故本品對(duì)家兔外耳道黏膜沒有刺激性作用[5]。

3 討論

鹽酸洛美沙星為喹諾酮類第3代廣譜抗菌藥，對(duì)大多數(shù)細(xì)菌有優(yōu)良的殺菌作用，具有高效、低毒、抗菌譜廣、用量少、作用時(shí)間長(zhǎng)、療程短等特點(diǎn)。臨床上用于治療呼吸道、泌尿生殖道等感染，其在治療敏感細(xì)菌所致的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎感染癥時(shí)療效特別顯著，殺菌力強(qiáng)。

應(yīng)用分光光度法測(cè)定鹽酸洛美沙星滴耳液的含量，不需要昂貴的儀器，而在普通紫外可見分光光度計(jì)上即可進(jìn)行，適用于基層單位。該方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確，結(jié)果穩(wěn)定。

在該滴耳液中加入乙醇，不但可以增加藥物溶解度，還可以增加藥物的滲透作用，可幫助藥物作用于炎癥部位。缺點(diǎn)就是有一定的刺激性，所以添加甘油。甘油可緩和乙醇對(duì)黏膜的刺激性，并可延長(zhǎng)藥物在局部的滯留時(shí)間。該滴耳液黏度適宜，作用迅速而持久，并呈弱酸性[6]，具有良好的穩(wěn)定性和安全性，符合滴耳液的全部質(zhì)量要求。乙醇含量過高兼有防腐作用，但可刺激病灶產(chǎn)生劇痛，故降低乙醇用量后，加入尼泊金乙酯以防腐。

[1] 劉祖雄，李曉東，湯韌. 鹽酸洛美沙星緩釋滴眼液的研制[J].中國(guó)藥業(yè)，2001，11（4）：13-15.

[2] 田應(yīng)彪，陳澤慧，王承建. 鹽酸洛美沙星滴耳液的制備及質(zhì)量控制[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，25（4）：11-13.

[3] 薛衛(wèi)國(guó)，孫潔，金錚，等. 鹽酸左氧氟沙星滴耳液治療中耳炎的療效觀察[J].山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)，2006，20（4）：20-22.

[4] 康瑞英，任潤(rùn)連. 鹽酸洛美沙星滴耳液治療慢性化膿性中耳炎臨床觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2002，6（1）：26-27.

[5] 黃剛.鹽酸洛美沙星聯(lián)合頭孢拉定治療慢性化膿性中耳炎的臨床治療分析 [J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（9）：26-29.

[6] 國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001：706.