茵陳蒿湯的藥理研究進(jìn)展

徐國(guó)萍 白 娟 舒靜娜 徐 巧 宓恩娜 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州310053

茵陳蒿湯的藥理研究進(jìn)展

徐國(guó)萍 白 娟 舒靜娜 徐 巧 宓恩娜 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州310053

茵陳蒿湯 藥理作用 研究進(jìn)展

茵陳蒿湯出自《傷寒論》，由茵陳蒿、山梔、大黃組成，具有清熱、利濕、退黃之功效，用于治療濕熱黃疸，癥見身熱、面目周身黃如橘色、小便黃赤、大便不暢、胸腹脹悶、口渴、苔黃膩、脈弦滑數(shù)者。目前許多研究通過建立急性黃疸、急性肝損傷及肝纖維化等動(dòng)物模型探討茵陳蒿湯藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制。

陳蒿湯的化學(xué)成分復(fù)雜，主要包括：①黃酮類：如茵陳黃酮、異茵陳黃酮、梔子素等。②有機(jī)酸：如茵陳香豆素A、B，脫氧茵陳香豆素等。③蒽醌類：如大黃酚、大黃素、大黃素甲醚、蘆薈大黃素等。④萜苞類：如去羥梔子苷、梔子苷等。⑤鞣質(zhì)類：如兒茶素葡萄糖苷等[1]。本文就有關(guān)本方藥理及作用研究作一綜述。

1 對(duì)肝損傷的保護(hù)作用

唐國(guó)鳳[2]探討茵陳蒿對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠肝細(xì)胞的保護(hù)作用，結(jié)果茵陳蒿能降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，升高血清白蛋白，降低白蛋白/球蛋白比例并使之接近正常。陳廷玉[3]采用40%CCl4皮下注射制備大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化模型，觀察茵陳蒿湯對(duì)肝功能、肝臟組織病理變化和超微結(jié)構(gòu)變化的影響；結(jié)果顯示茵陳蒿湯能明顯改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠的肝功能、肝臟組織病理變化和超微結(jié)構(gòu)變化，與CCl4組比較差異有顯著性意義（P＜0.05）；認(rèn)為茵陳蒿湯對(duì)CCl4損傷性肝細(xì)胞有保護(hù)作用，可改善肝功能，對(duì)線粒體等細(xì)胞器的損傷具有保護(hù)作用。茵陳煎劑大、中、小3個(gè)劑量治療組均能降低急性四氯化碳（CCl4）肝損傷模型大白鼠血漿中丙二醛（MDA）含量和山梨醇脫氫酶（SDH）活性，增加SOD活性，減輕肝損傷程度[4]。實(shí)驗(yàn)[5]顯示，茵陳蒿湯的保肝作用是全方共同作用的結(jié)果，因?yàn)橐痍愝餃拇继嵛飳?duì)D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的大鼠肝細(xì)胞損傷ALT升高的降低作用優(yōu)于其復(fù)方中任一單一藥材的醇提物。王喜軍等[6]通過采用α-異硫氰酸萘酯（ANIT）灌胃誘導(dǎo)大鼠急性肝損傷建立ANIT急性肝損傷模型，觀察大鼠ALP、ALT、AST、γ-GT活性及T-BIL、D-BIL、β-G和MDA含量，結(jié)果顯示茵陳蒿湯低劑量組能使肝損傷生化指標(biāo)明顯改善，具有顯著的保肝作用，而高、中劑量組保肝作用不明顯。說明茵陳蒿湯具有保肝利膽退黃的作用，機(jī)制可能與降低肝細(xì)胞β-G、MDA含量，促進(jìn)膽紅素代謝，降低脂質(zhì)過氧化物含量有關(guān)。劉蓮等[7]通過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為菌陳篙湯對(duì)乙醇誘導(dǎo)的大鼠急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用。

研究認(rèn)為，6，7-二甲氧基香豆素為茵陳蒿湯在血中的主要成分，可以抑制CCl4造成的肝損傷的上升，阻止了血中ALT水平的提高及MDA的形成，具有抗脂質(zhì)過氧化而起到保肝作用[8-9]。也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[10]大黃中的蒽醌類具有保肝作用，其可以抑制CCl4所致的急性肝損傷小鼠血清中SGPT的升高及TP、ALB的下降而起到保肝作用。梔子苷是茵陳蒿湯的主要成分，其腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物京尼平，是茵陳蒿湯的有效成分。Takeuchi等[11]在給予小鼠D-GalN+LPS誘導(dǎo)急性肝損傷時(shí)，以加用或不加用京尼平處理。組織學(xué)顯示京尼平處理的小鼠肝壞死和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)非常輕微，血清AST和ALT活性較低，且血清和肝組織勻漿中TNF-α水平也較低。然而，兩者IL-6和IL-1水平無顯著性差異；這些結(jié)果提示京尼平可通過抑制TNF-α產(chǎn)生而改善急性肝損傷。

2 抑制肝纖維化

Isao Sakaida1等[12]發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯對(duì)肝纖維化和肝硬化的保護(hù)作用呈現(xiàn)劑量依賴性。Yukihiro Imanishi[13]等通過研究茵陳蒿湯對(duì)硫代乙酰胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化的影響發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能夠顯著降低大鼠肝組織中膠原的沉積及平滑肌α-肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，降低血清中透明質(zhì)酸的水平，在體外也能抑制原代培養(yǎng)星狀細(xì)胞的DNA的合成及I、Ⅲ型膠原和纖維連結(jié)蛋白的mRNA表達(dá)，并證實(shí)茵陳蒿湯中大黃素可以抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β亞單位（PDGFR-β）的磷酸化和下游的信號(hào)通路，從而影響肝星狀細(xì)胞DNA合成與細(xì)胞遷移。Hitoshi Ikeda等[14]通過觀察給藥后肝星狀細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變也證實(shí)茵陳蒿湯是通過誘導(dǎo)星狀細(xì)胞的凋亡從而抑制肝的纖維化。

劉成等[15]利用DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型研究茵陳蒿湯抗肝損傷的分子機(jī)制，結(jié)果茵陳蒿湯可以顯著改善肝組織膠原沉積及降低肝組織Hyp含量，顯著降低肝組織α-SMA的mRNA和抑制CD68及TNF-α蛋白表達(dá)；茵陳蒿湯還可以顯著降低纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的mRNA及蛋白表達(dá)，抑制MMP-2活性。并且在DMN肝硬化模型發(fā)展動(dòng)態(tài)及茵陳蒿湯干預(yù)過程均未發(fā)現(xiàn)HSCs的凋亡。得出結(jié)論，茵陳篙湯干預(yù)DMN大鼠肝纖維化主要是抑制HSCs的激活而非促進(jìn)激活HSCs凋亡和抑制KCs的激活實(shí)現(xiàn)的。

3 保肝利膽作用

聶風(fēng)褆等[16]應(yīng)用B超觀測(cè)膽囊形態(tài)學(xué)的改變發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯利膽作用與膽囊晝夜生物節(jié)律的相關(guān)性，子、酉時(shí)給藥優(yōu)于午、卯時(shí)。茵陳蒿對(duì)于治療膽道結(jié)石和膽汁引流不暢有明顯的應(yīng)用價(jià)值，其作用機(jī)理目前被認(rèn)為在于改善肝細(xì)胞功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增加膽酸、磷脂、膽固醇的分泌排泄，從而使依賴膽酸部分的膽汁分泌量增加[17]。曲長(zhǎng)江等[18-19]通采用異硫氰酸-1-萘酯（ANIT）灌胃誘導(dǎo)大鼠肝損傷的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)高脂高糖飲食加濕熱環(huán)境因素，建立中醫(yī)陽黃證黃疸動(dòng)物模型觀察大鼠β-葡萄糖醛酸酶含量、UDPGT活性、D-木糖吸收率的變化來探討茵陳蒿湯對(duì)陽黃證黃疸動(dòng)物模型肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化、排泄膽紅素的影響；顯示茵陳蒿湯有保肝利膽退黃的作用，其機(jī)理可能與降低肝細(xì)胞β-葡萄糖醛酸酶含量、誘導(dǎo)UDPGT活性、促進(jìn)膽紅素排泄，從而改善膽紅素代謝有關(guān)。梁惠卿等[20]在探索茵陳蒿湯對(duì)模型大鼠非酒精性脂肪肝的干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能有效地減輕大鼠體重和肝重，明顯減輕模型大鼠血清炎癥損傷的病理狀態(tài)，改善肝組織脂肪變性的病理狀態(tài)。故茵陳蒿湯能夠有效防治非酒精性脂肪性肝炎的病理損傷。

4 調(diào)節(jié)血脂、降血糖作用

茵陳蒿中的香豆素類化合物具有擴(kuò)張血管，防止氧自由基的生成，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮和前列環(huán)素，降血脂，抗凝血等作用。茵陳水浸液，6，7-二甲氧基香豆素靜脈注射及胃腸用藥也有明顯的降壓作用。故茵陳蒿湯對(duì)心血管系統(tǒng)的一些疾病具有治療作用。潘競(jìng)鏘等[21]通過研究茵陳蒿湯對(duì)正常的和多種糖尿病模型動(dòng)物血糖的影響發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能拮抗ALX誘導(dǎo)小鼠的高血糖，明顯降低正常小鼠和四氧嘧啶致糖尿病小鼠的FBG，具有與磺脲類藥物和雙胍類藥物相類似的降糖作用。歷代醫(yī)家認(rèn)為濕邪是糖尿病發(fā)病的一個(gè)重要因素，故治療上采用清熱利濕法，運(yùn)用茵陳蒿湯加減[22]治療糖尿病。朱江等[23]研究茵陳蒿湯的調(diào)血脂的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可顯著降低高脂飼料引起的實(shí)驗(yàn)大鼠的甘油三酯、血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

5 對(duì)胰腺組織的保護(hù)作用

姜妙娜[24]以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，用去氧膽酸鈉誘發(fā)急性胰腺炎，觀察了急性胰腺炎時(shí)大鼠胰腺的組織變化及茵陳蒿湯對(duì)其的影響。結(jié)果顯示大鼠于誘發(fā)急性胰腺炎早期，胰腺組織出現(xiàn)嚴(yán)重的出血、壞死及大量的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，胰腺細(xì)胞的線粒體腫脹，嵴消失，初級(jí)溶酶體增多，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排列不整齊，囊泡狀擴(kuò)張，脫顆粒，酶原顆粒少而小。而用茵陳蒿湯治療后其組織學(xué)觀察胰腺病變很輕。表明茵陳蒿湯對(duì)胰腺本身的結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用。臨床觀察[25]顯示茵陳蒿湯針對(duì)急性胰腺炎發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，能促使癥狀、體征盡快得到緩解，病程縮短，預(yù)后改善。

6 抗炎鎮(zhèn)痛作用

Cai等[26]用水提取物預(yù)處理小鼠，茵陳蒿湯呈現(xiàn)劑量依賴性抑制血清轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶水平增高作用，減少conA導(dǎo)致的肝細(xì)胞DNA 斷裂和caspase-3活性，改善組織學(xué)變化如炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞壞死和變性，以及庫普弗細(xì)胞超常增生。此外，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯還可以顯著抑制核因子kappa B激活和腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生。這些研究結(jié)果提示茵陳蒿湯可能通過抑制NFκB激活，減少促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，增加抑炎癥細(xì)胞因子防治T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷。朱江等[27]研究用醋酸、角叉菜和棉球作為致炎因子，觀察茵陳蒿湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性滲出、腫脹、增生和疼痛的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在高劑量（3.0g/kg）時(shí)對(duì)醋酸誘發(fā)的血管通透性增加、角夾菜所致大鼠足腫脹作用、棉球致肉芽組織增生及醋酸誘發(fā)的小鼠扭體反應(yīng)的抑制率分別達(dá)到41.2%、47.0%、50.1%和59.8%，提示茵陳蒿湯有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。寧為民[28]使用茵陳蒿湯治療痤瘡、帶狀皰疹、酒渣樣皮炎和黃褐斑等疾病。也有報(bào)道[29]使用茵陳蒿湯治療陰道炎。

7 其他作用

在免疫調(diào)節(jié)方面，茵陳蒿具有促進(jìn)白細(xì)胞分裂，增加白細(xì)胞數(shù)目，提高T細(xì)胞免疫活性，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和誘生干擾素等作用，因而能從多方面提高機(jī)體免疫功能。在抗腫瘤作用方面，茵陳蒿所含的香豆素類、萜類、黃酮類、香豆酸、綠原酸等成分可能有抗癌活性；茵陳能通過直接殺傷腫瘤而發(fā)揮抗腫瘤作用，其中有效成分是色原酮；薊黃素對(duì)射線和氮芥損傷均有良好的保護(hù)作用，對(duì)致癌物質(zhì)環(huán)磷酰胺也表現(xiàn)出良好的解毒效果；從茵陳的甲醇浸出物中提取的茵陳二炔酮和茵陳二烯酮均能抑制致癌物的活性[30]。茵陳煎劑灌胃給藥，有抑殺小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞作用，其抗腫瘤作用是直接阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖所致[31]。

總之，茵陳蒿湯的藥理作用廣泛，具有保肝利膽，抗肝纖維化，調(diào)節(jié)血脂、降血糖作用，保護(hù)胰腺組織，鎮(zhèn)痛消炎，降血脂，增強(qiáng)免疫、抗腫瘤等。目前對(duì)茵陳蒿湯的化學(xué)及藥學(xué)方面的研究日趨深入，一些新成分及藥理作用不斷被報(bào)道。

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浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃（新苗人才計(jì)劃資助，NO.67401128）

2010-06-08