腎上腺色腙片劑說明書中不良反應(yīng)等項表述的商榷

孫華君,徐 紅

(1.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部,上海 200433;2.江蘇省東?？h人民醫(yī)院藥劑科,江蘇連云港 222300)

上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)的腎上腺色腙(carbazochrome)片劑說明書(核準日期 2006-12-12,修訂日期2009-06-03)的不良反應(yīng)項中有“可產(chǎn)生水楊酸樣反應(yīng)”的表述,藥物過量項中也有“可引起水楊酸樣反應(yīng)”,藥理毒理項中注明“為腎上腺素的氧化產(chǎn)物腎上腺色素的縮氨脲水楊酸鈉鹽”,這些內(nèi)容均與說明書中的成分及其化學名稱不符。腎上腺色腙片劑說明書的成分項下標注為“化學名稱:3-羥基-1-甲基-二氫吲哚-5,6-二酮縮氨脲”,其執(zhí)行標準為1989年版《國家衛(wèi)生部藥品標準-化學藥品及制劑》第一冊WS1-78-83-89。按照《中華人民共和國藥典》的慣例,如果腎上腺色腙是水楊酸鈉鹽,則水楊酸鈉的結(jié)構(gòu)應(yīng)該出現(xiàn)于說明書的分子式中,計算分子質(zhì)量時也應(yīng)計入水楊酸鈉,但實際水楊酸鈉的結(jié)構(gòu)在說明書的分子式中并未列出,分子質(zhì)量中也未計入。片劑生產(chǎn)執(zhí)行標準并未明示其中含有水楊酸鈉,HPLC圖譜中也未出現(xiàn)水楊酸的色譜峰[1],說明片劑中并不含水楊酸鹽。

《日本藥局方》第七版、第八版收載了腎上腺色腙,用法用量為“口服,每次2～5 mg,每日3次”,同時特別說明注射液pH值為11.2[2]。國內(nèi)比較早的《藥物手冊》中,對腎上腺色腙(原文名稱為安得諾新,adrenobazonum)的片劑和注射劑分別進行了介紹[3]?！捌瑒? mg,注射液為安得諾新0.5%與水楊酸鈉12.5%的滅菌水溶液”。國內(nèi)較早生產(chǎn)腎上腺色腙(當時名稱為腎上腺色素縮氨脲)原料的是原上海第十八制藥廠,片劑則是由原黃河制藥廠生產(chǎn),每片2.5 mg,用法為每次1～2片,一日 3～4次。但是,后來的許多藥物手冊將腎上腺色腙籠統(tǒng)描述為“本品含有水楊酸”,其實是將制劑內(nèi)容與主要成分的表述混淆了起來,延續(xù)至今。腎上腺色腙片劑說明書不良反應(yīng)中“可產(chǎn)生水楊酸樣反應(yīng)”的表述未能檢索到相應(yīng)支持文獻[4],文獻報道的均為注射制劑的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、注射部位硬結(jié)、皮下出血、紫斑等。文獻中將這些不良反應(yīng)均歸為制劑中水楊酸鹽所致。腎上腺色腙的結(jié)構(gòu)與水楊酸相比,雖然都有苯環(huán),但是側(cè)鏈差異較大,因此從理論上分析,腎上腺色腙片劑應(yīng)該不會引起水楊酸樣反應(yīng)。

雖然腎上腺色腙沒有被《中華人民共和國藥典》收錄,但是其臨床應(yīng)用廣泛,說明書中的表述應(yīng)該準確,以保證安全用藥。國家食品藥品監(jiān)督管理局2006年頒布的《化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》規(guī)定,藥品成分項下應(yīng)該列出活性成分的化學名稱、化學結(jié)構(gòu)式、分子式和分子質(zhì)量。因此,如果腎上腺色腙片劑制劑的投料為腎上腺色腙及水楊酸鈉鹽,則成分項下應(yīng)該標明水楊酸鈉鹽,而實際沒有?！吨袊l(wèi)生部藥品標準》中也沒有說明,片劑含量測定也未討論到水楊酸吸收的干擾,因此片劑中應(yīng)該不含有水楊酸鈉。注射劑加入水楊酸鈉作為助溶劑,可產(chǎn)生水楊酸樣反應(yīng),按照《化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》,“處方中含有可能引起嚴重不良反應(yīng)的輔料的,該項下應(yīng)當列出該輔料名稱”。水楊酸與腎上腺色腙結(jié)合后雖然沒有改變其藥理作用,但增加其溶解度,注射劑引起的不良反應(yīng)與水楊酸的藥理活性可能有一定的關(guān)系。鄭州羚銳制藥股份有限公司生產(chǎn)的腎上腺色腙片的說明書(核準日期2007-07-03)沒有明示。上海信誼金朱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的腎上腺色腙注射液說明書(核準日期2006-11-16)的輔料項中列出了水楊酸鈉,藥理項中“腎上腺素的氧化衍生物”的表述都是符合實際情況的。建議相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)對腎上腺色腙片劑的說明書信息進行核實,同時進行相應(yīng)的臨床試驗與觀察,積累臨床資料,及時修訂藥品說明書,保障臨床用藥安全

[1] 林 潔,賴建斌.HPLC法測定腎上腺色腙片的含量[J].海峽藥學,2009,21(2):43-44.Lin Jie,Lai JianBin.Determination of the content of carbazochrome tablets by HPLC method[J].Strait Pharm J,2009,21(2):43-44.Chinese

[2] 日本公定書協(xié)會.第八改正日本藥局方第一部解說書[M].東京:廣川書店,1971:C-566.Society of Japanese Pharmacopoeia.Explication(Volume 1)of the Japanese Pharmacopoeia(8th ed)[M].T oky o:Hirokawa Publishing Company,1971:C-566.Japanese.

[3] 葉 震.藥物手冊[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1965:158.Ye Zhen.Handbook of M edicines[M].Beijing:People's Health Press,1965:158.Chinese.

[4] 孫華君,黃 磊.腎上腺色腙片劑及注射液的有效性安全性回顧分析[J].中國藥物警戒,2010,7(11):683-685.Sun HuaJun,Huang Lei.Review of safety and effectiveness of carbazochrome tablets and injection[J].Chin J Pharmacovigil,2010,7(11):683-685.Chinese with abstract in English.