廣東省近10年抗結(jié)核病藥物耐藥譜的發(fā)展變化分析

尹建軍 陳亮 許卓衛(wèi) 錢明 蔣莉 鐘球

廣東省是全國結(jié)核病負擔較重的省份，歷來重視耐藥結(jié)核病的防治工作，曾于1998年通過抽樣調(diào)查首次掌握了全省結(jié)核病耐藥水平和疫情特點。近10年來，全省不斷強化直接督導(dǎo)下的短程化療（directly observed treatment，short-course，DOTS）策略，采取以規(guī)范治療為基礎(chǔ)，逐步減少耐藥患者的措施，以期實現(xiàn)耐藥結(jié)核病疫情的初步控制。2009年廣東省再次通過開展“廣東省結(jié)核病耐藥基線調(diào)查”掌握了全省耐藥結(jié)核病疫情現(xiàn)狀。筆者旨在從耐藥譜變化的角度對2次結(jié)核病耐藥調(diào)查結(jié)果進行比較，深入闡述耐藥結(jié)核病疫情發(fā)展和變化特點，為下一階段相關(guān)防控措施的制定提供有益參考。

材料和方法

1.抽樣方法：2次調(diào)查均采用隨機整群抽樣的方法；所有納入調(diào)查患者均為新登記初治、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，其診斷都通過X線胸片、痰涂片、結(jié)核分枝桿菌（Mtb）培養(yǎng)等檢查后集體會診完成。

2.實驗室方法：1998年藥敏檢測含4種藥物：異煙肼（isoniazide，H）、利福平（rifampicin，R）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、鏈霉素（streptomycin，S）；2009年藥敏檢測在1998年的基礎(chǔ)上增加2種藥物：氧氟沙星（ofloxacin，Ofx）、卡那霉素（kanamycin，Km）。兩次調(diào)查的Mtb培養(yǎng)和藥敏檢測均采用改良羅氏培養(yǎng)基和比例法。

3.主要相關(guān)概念：（1）耐藥結(jié)核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）：結(jié)核病患者感染的Mtb在體外被證實對任何抗結(jié)核藥物耐藥。（2）耐多 藥 結(jié) 核 病 （multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）：結(jié)核病患者感染的 Mtb在體外被證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。（3）廣泛耐藥結(jié)核 病 （extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）：結(jié)核病患者感染的 Mtb在體外被證實除對異煙肼、利福平耐藥外，還對任何一種氟喹諾酮類藥物及3種二線抗結(jié)核注射劑（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的至少1種耐藥。

4.統(tǒng)計學方法：兩次調(diào)查結(jié)果資料整理均依照平行雙錄入原則；卡方檢驗分析通過SPSS 17.0專業(yè)統(tǒng)計軟件進行，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.上述2次調(diào)查藥物的總體情況：將2009年獲得的調(diào)查結(jié)果與1998年的結(jié)果比較顯示，初治涂陽患者組除S耐藥率波動不大外，其他一線抗結(jié)核藥物的耐藥率均有不同程度下降，尤以H、R的耐藥率下降幅度明顯，分別下降3.8%和2.3%；復(fù)治涂陽組中，4種一線藥物的耐藥率均呈下降趨勢，下降最明顯的也是 H、R，分別下降7.1%和8.7%。2009年的調(diào)查增加了Km、Ofx兩種二線抗結(jié)核藥物，結(jié)果顯示無論在初治組還是復(fù)治組，均出現(xiàn)二線抗結(jié)核藥物耐藥，但耐藥率略低于一線藥物（表1）。

2.耐藥譜的變化情況：出于對XDR-TB監(jiān)測的需要，2009年全省耐藥基線調(diào)查在1998年調(diào)查4種一線抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上，增加了對Km、Ofx兩種二線抗結(jié)核藥物的檢測。為使兩次調(diào)查結(jié)果的比較更為客觀，本研究以一線藥物組成的“耐藥單元”為比較對象，即：將1998年調(diào)查獲得的耐藥譜設(shè)為耐藥單元，2009年調(diào)查結(jié)果中含有相同耐藥單元者匯總后與1998年情況比較（表2）。

1998年調(diào)查共出現(xiàn)耐藥譜14種，其中耐多藥譜有4種；2009年，在增加了2種二線藥物后，耐藥譜相應(yīng)增加至35種，其中耐多藥譜12種，包含廣泛耐藥譜2種。通過對耐藥單元的比較分析可見：原發(fā)耐藥方面，2009年總耐藥率較1998年總耐藥率明顯下降（χ2＝7.8，P＜0.01），其中 H、E、HRS等耐藥單元下降明顯，其他耐藥單元波動不大，未見明顯增高者；繼發(fā)耐藥方面，2009年總耐藥率較1998年下降（χ2＝8.2，P＜0.01），其中 HR、HRS耐藥單元下降差異具有統(tǒng)計學意義，其他耐藥單元呈不同程度的上下波動。耐多藥方面，2009年耐多藥率與1998年數(shù)據(jù)相比，原發(fā)耐多藥率從5.4%下降至3.8%（χ2＝4.7，P＜0.05）；繼發(fā)耐多藥率從15.6%下降至8.0%（χ2＝7.5，P＜0.01）。從耐藥譜來看，總體下降較明顯的耐藥單元為HR（χ2＝4.4，P＜0.05）、HRS（χ2＝12.0，P＜0.01）；HRE、HRES耐藥單元未見明顯變化。

3.含二線藥物耐藥譜情況：2009年調(diào)查共發(fā)現(xiàn)含二線抗結(jié)核藥物耐藥譜21種，在初治和復(fù)治患者中，其出現(xiàn)頻率分別占全部耐藥的27.3%（47／172）和23.4%（25／107）。在12種耐多藥譜中，含有二線藥物者為8種。在初治和復(fù)治患者中，含二線藥物［Ofx和（或）Km］的耐多藥譜出現(xiàn)頻率分別占全部耐多藥的54.5%（24／44）和51.3%（20／39），其中XDR-TB在耐多藥中的比例則分別達到31.8%（14／44）和25.6%（10／39）。

表1 不同藥物1998、2009年兩次調(diào)查中的耐藥情況比較

表2 不同耐藥單元1998、2009年初、復(fù)治涂陽患者中的結(jié)核病耐藥譜變化情況

討 論

耐藥結(jié)核病是全球結(jié)核病控制工作共同面臨的重要挑戰(zhàn)，其產(chǎn)生因素是多方面的，但主要與不規(guī)范用藥有關(guān)，被稱為是一種“人為現(xiàn)象（man-made phenomenon）”。因此，WHO 建議把加強基本DOTS策略作為耐藥結(jié)核病控制的首要措施［1］。1998年的全省耐藥監(jiān)測，是廣東省結(jié)核病耐藥疫情的最早資料。根據(jù)當時較嚴重的疫情狀況及WHO相關(guān)建議，廣東省提出“強化DOTS方案，在強化規(guī)范治療的基礎(chǔ)上減少耐藥患者出現(xiàn)”的應(yīng)對措施［2］。從本研究分析結(jié)果看，近10年來4種一線抗結(jié)核藥物的耐藥率呈現(xiàn)不同程度的下降趨勢，特別是H、R耐藥率均下降明顯。這一方面反映了DOTS得以強化，減少了獲得性耐藥的發(fā)生；另一方面初治患者耐藥率的降低也反映更多傳染源獲得及時發(fā)現(xiàn)和規(guī)范治療，使一些耐藥菌株在人群中的傳播機會減少。可見10年來堅持以加強一線藥物治療管理為主的措施對耐藥結(jié)核病控制取得了一定成效。

目前，我國大部分登記涂陽患者的痰標本均未常規(guī)開展培養(yǎng)和藥敏檢測，許多耐藥患者未能及時發(fā)現(xiàn)，從治療開始就已經(jīng)處在治療轉(zhuǎn)歸不佳的風險之中。特別是在治療的繼續(xù)期，治療藥物減少，對耐藥患者的治療事實上存在一個長達數(shù)月的用藥不足或不當階段。通過對兩次調(diào)查耐藥單元的比較發(fā)現(xiàn)，在14個耐藥單元中，僅H、E、HR、HRS等4個耐藥單元出現(xiàn)頻率明顯減少，其他10種耐藥單元無明顯變化，特別是HRES單元，初、復(fù)治組分別從1998年的1.6%和3.6%分別上升至2010年的2.2%和3.9%，提示一線藥物間歇化療對一些耐藥單元缺乏明顯消除作用，DR-TB與 MDR-TB仍是全省結(jié)核病控制工作面臨的重要難題。有文獻表明，盡管間歇化療對于非耐藥患者的有效性是公認的，但短程間歇化療方案對于耐藥患者，產(chǎn)生治療見效遲緩、耐藥菌株傳播時間延長、耐藥譜人為擴展、治愈率下降等風險的機會明顯高于每日服藥方案［3］。而長期以來全國普遍采用的一線抗結(jié)核藥物的間歇化療方案顯然不能適應(yīng)耐藥結(jié)核病的防治需求。2009年，世界衛(wèi)生組織新推薦的結(jié)核病治療方案中，建議所有新患者均采用每日服藥方案［4］。廣東省也本著實事求是的原則，于2010年在全國率先推廣抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)合制劑（FDC）每日用藥方案。目前全省以縣級為單位，F(xiàn)DC方案覆蓋率達到100%，為更好地控制耐藥結(jié)核病疫情打下了堅實基礎(chǔ)。

二線抗結(jié)核藥物納入初治、復(fù)治肺結(jié)核治療方案雖然可能是DR-TB的應(yīng)對方法之一，但目前仍主要用于MDR-TB治療。以O(shè)fx、Km為代表的氟喹諾酮類藥物和注射藥物是公認的效果最好的二線抗結(jié)核藥物，在嚴格督導(dǎo)管理的情況下，以這兩類藥物為核心的抗結(jié)核治療方案對MDR-TB有較好的療效［5］；而 XDR-TB則意味著對最有效的一線、二線抗結(jié)核藥物均產(chǎn)生耐藥，患者不得不接受價格高、不良反應(yīng)多、療程更長、效果更差的治療方案［6－7］。多項回顧性研究表明，采用現(xiàn)有可用的抗結(jié)核藥物，即使通過高質(zhì)量DOTS、給予患者充分關(guān)懷、及時隨訪和不良反應(yīng)處理等綜合措施，XDR-TB成功治療率也僅能達到29%～60%［8－9］。從2009年基線調(diào)查結(jié)果來看，廣東省初治涂陽患者和復(fù)治涂陽患者對Km的耐藥率分別達到1.9%和2.7%，對Ofx的耐藥率分別達到3.2%和4.8%。進一步對耐藥譜分析可見，愈1／2的MDR-TB患者存在二線藥物耐藥情況，而大約每4例 MDR-TB患者中就有1例XDR-TB患者。作為結(jié)核病控制重要挑戰(zhàn)之一的MDR-TB疫情，由于更為難治的XDR-TB的發(fā)生而對廣東省結(jié)核病控制工作構(gòu)成更為嚴峻的威脅。強化對二線抗結(jié)核藥品的耐藥性監(jiān)測、規(guī)范二線抗結(jié)核藥品的使用，以及提高 MDR-TB、XDR-TB診治水平相應(yīng)成為控制耐藥疫情的迫切要求。

然而目前全省耐藥譜的建立尚存在一定局限性，如：缺乏連續(xù)性、部分抗結(jié)核藥品尚未納入耐藥監(jiān)測范圍等，這也使通過2次抽樣調(diào)查獲得的結(jié)核病耐藥譜及其特點變化難以動態(tài)反映疫情全貌。因此，努力實現(xiàn)全省結(jié)核病耐藥監(jiān)測系統(tǒng)化、常規(guī)化，掌握更全面、更及時的耐藥資料，才能為科學應(yīng)對耐藥結(jié)核病疫情提供更為堅實的基礎(chǔ)。

［1］World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis（emergency update 2008）［M／OL］.Geneva：WHO，2008：3-13 ［2011-6-20］.http：／／whqlibdoc.who.int／publications／2008／9789241547581＿eng.pdf.

［2］鐘球，錢明，李建偉，等.廣東省WHO結(jié)核病耐藥監(jiān)測研究.中國防癆雜志，2001，23（1）：5-8.

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［4］World Health Organization.Treatment of tuberculosis：guidelines-4th ed［M／OL］.Geneva：WHO，2010：33-35［2011-6-20］.http：／／whqlibdoc.who.int／publications／2010／9789241547833＿eng.pdf.

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