C3腎小球病

位紅蘭 譯 章海濤 校

［譯自:Nat Rev Nephrol，2010，6(8):494-499.］

過(guò)去數(shù)十年對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常與腎小球腎炎發(fā)病機(jī)制間聯(lián)系的認(rèn)識(shí)取得了巨大進(jìn)步。在臨床工作中也觀察到一組免疫熒光染色以補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積為特征的腎小球腎炎，F(xiàn)akhouri［1］等將這一組腎小球疾病，統(tǒng)一命名為C3腎小球病(C3 glomerulopathy)，包括C3腎小球腎炎(C3 glomerulonephritis)、致密物沉積病(dense deposit disease，DDD)、家族性Ⅲ型膜增生性腎小球腎炎(membranous proliferative glomerulonephritis，MPGN)、補(bǔ)體H因子相關(guān)蛋白5(CFHR5)腎病及單純補(bǔ)體C3沉積的I型MPGN(表1)，這一組腎小球疾病光鏡、電鏡表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制均各有特點(diǎn)。

C3腎小球腎炎以免疫熒光染色補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積，不伴免疫球蛋白沉積，電鏡內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)電子致密物沉積為特征［2］。典型的DDD免疫熒光染色以補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積為主，伴少量或不伴免疫球蛋白沉積，電鏡以腎小球基膜內(nèi)電子致密物沉積為特征，這一點(diǎn)與C3腎小球腎炎不同。C3腎小球腎炎和DDD光鏡下均可能與MPGN相似。MPGN病變特征為腎小球基膜增厚、系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生。根據(jù)免疫復(fù)合物沉積的部位，將MPGN分為三型［3］:Ⅰ型與免疫球蛋白相關(guān)，電鏡觀察腎小球內(nèi)皮下電子致密物沉積;Ⅱ型電鏡觀察見(jiàn)腎小球基膜內(nèi)電子致密物沉積［3］;Ⅲ型電鏡觀察以腎小球上皮側(cè)和內(nèi)皮下電子致密物沉積為特征。以往曾將DDD歸為Ⅱ型MPGN［4］，事實(shí)上大多數(shù)DDD的組織學(xué)改變并無(wú)典型的MPGN的特點(diǎn)，且DDD發(fā)病機(jī)制與免疫復(fù)合物也無(wú)關(guān)，而與體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常有關(guān)?？傊?，無(wú)論病因、發(fā)病機(jī)制，還是超微結(jié)構(gòu)等方面，DDD與MPGN都存在明顯不同［5，6］，故近年認(rèn)識(shí)到不能把 DDD 等同于Ⅱ型MPGN［7］。此外，部分Ⅰ型MPGN免疫球蛋白染色陰性，這與經(jīng)典的MPGN相悖，因此被稱為單純補(bǔ)體C3內(nèi)皮下沉積的Ⅰ型MPGN［8］。這種病變與補(bǔ)體系統(tǒng)異常相關(guān)，病理改變不同于特發(fā)或繼發(fā)的Ⅰ型MPGN。本文中將討論補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常在腎小球腎炎發(fā)病機(jī)制中的作用及C3腎小球病的最新分類。

表1 C3 腎小球?。?］

C3與腎小球炎癥

腎小球炎癥通常與腎小球內(nèi)的免疫球蛋白和補(bǔ)體蛋白密切相關(guān)，抗原與抗體結(jié)合啟動(dòng)補(bǔ)體經(jīng)典途徑。在腎小球疾病中，通過(guò)免疫組化染色可在腎小球中檢測(cè)到免疫球蛋白和補(bǔ)體蛋白，從而推測(cè)免疫反應(yīng)激活了補(bǔ)體經(jīng)典途徑。但是，在少數(shù)病例中補(bǔ)體蛋白不伴免疫球蛋白沉積，這提示不依賴抗體的補(bǔ)體旁路途徑被激活。此外，經(jīng)細(xì)菌表面的碳水化合物啟動(dòng)外源性凝集素途徑亦可活化補(bǔ)體系統(tǒng)。不論通過(guò)哪一條途徑，補(bǔ)體蛋白都首先被活化，其中補(bǔ)體旁路途徑可導(dǎo)致活化的補(bǔ)體蛋白快速擴(kuò)增。這種補(bǔ)體蛋白擴(kuò)增機(jī)制被稱為補(bǔ)體旁路擴(kuò)增環(huán)［9］。因此，調(diào)節(jié)補(bǔ)體旁路途徑可能調(diào)控補(bǔ)體系統(tǒng)的異?；罨?。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體旁路途徑異?？赡茉黾佣喾N疾病的發(fā)生危險(xiǎn)，例如年齡相關(guān)的黃斑變性、非典型的溶血性尿毒癥綜合征(HUS)和DDD［10］。補(bǔ)體旁路途徑中關(guān)鍵的活化蛋白是C3和補(bǔ)體B因子［9］。補(bǔ)體H因子(CFH)、補(bǔ)體I因子(CFI)和CD46是補(bǔ)體旁路途徑中重要的抑制蛋白［9］。

補(bǔ)體旁路途徑異常可以是后天獲得的，也可以是先天遺傳的。后天獲得的抗體可以阻止補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的活化(如抗CFH抗體)或直接激活補(bǔ)體旁路途徑［如C3腎炎因子(C3 nephritic factor，C3NeF)］。C3NeF直接穩(wěn)定補(bǔ)體旁路途徑中C3活化復(fù)合物，從而阻止抑制蛋白CFH的活化。因此，即使CFH水平正常，C3NeF仍可活化血漿中的C3。先天遺傳的補(bǔ)體旁路途徑異常包括編碼補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)子的基因突變導(dǎo)致其正常功能喪失，而突變基因編碼的蛋白異?；罨a(bǔ)體旁路途徑。有趣的是，多態(tài)變異的補(bǔ)體 B 因子［11］和 CFH［12］與減少補(bǔ)體旁路途徑活化相關(guān)，從而減少補(bǔ)體相關(guān)疾病的發(fā)生。因此，在補(bǔ)體旁路途徑蛋白家族中，不同功能蛋白的存在與疾病的發(fā)生及其嚴(yán)重性相關(guān)。這些異常情況的部分或全部均與非典型HUS和DDD的發(fā)生相關(guān)［13］。

盡管非典型HUS與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常高度相關(guān)，但其病理改變并非以免疫熒光單純補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積為特征，且電鏡下觀察不到電子致密物。因此，非典型HUS不列入C3腎小球病的范疇。

C3腎小球病的分類

致密物沉積病 1963年，Berger和 Galle［14］首先描述了一類以腎小球基膜致密層內(nèi)出現(xiàn)均勻一致、強(qiáng)嗜鋨性電子致密物沉積為主要特征的腎小球腎炎。近30年，大量研究揭示其在病因、發(fā)病機(jī)制及超微結(jié)構(gòu)等方面與MPGN存在明顯不同，因而采用“致密物沉積病(DDD)”這一名詞，以準(zhǔn)確反映本病特點(diǎn)［5，7］。DDD免疫熒光僅見(jiàn) C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積，不伴或僅伴少量免疫球蛋白沉積［15］。其光鏡表現(xiàn)多種多樣，包括系膜增生性腎小球腎炎、新月體腎小球腎炎［16，17］、膜增生樣病變伴滲出等［7］。DDD患者僅1/3表現(xiàn)為 MPGN。電鏡觀察腎小球基膜內(nèi)和腎小管基膜內(nèi)見(jiàn)強(qiáng)嗜鋨性電子致密物沉積［15］(表2)。DDD曾經(jīng)被認(rèn)為與抗 CFH抗體、C3NeF及 CFH 遺傳缺陷相關(guān)［15］。C3NeF陽(yáng)性的患者腎切除后血漿中補(bǔ)體C3水平仍低于正常，提示C3不僅在腎血管袢沉積也在血漿中活化［18］。此外，DDD患者行腎移植后仍有復(fù)發(fā)，提示這可能是一種系統(tǒng)性疾病［15］。DDD的預(yù)后不一，Nasr等［19］觀察27例DDD患者(包括成人和兒童)，平均隨訪62月，其中7例患者臨床完全緩解，7例患者進(jìn)展至終末期腎功能衰竭(ESRF)。兒童患者遠(yuǎn)期預(yù)后差，絕大多數(shù)都進(jìn)展至ESRF［20-22］。

表2 C3腎小球腎炎、致密物沉積病和特發(fā)性I型膜增生性腎小球腎炎的病理特征［1］

C3腎小球腎炎 C3腎小球腎炎是免疫熒光染色以腎小球內(nèi)單純補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積，電鏡觀察腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)見(jiàn)電子致密物沉積的一類罕見(jiàn)疾病。C3腎小球腎炎與DDD的不同之處在于DDD電子致密物主要在腎小球基膜內(nèi)沉積，而C3腎小球腎炎電子致密物沉積于腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)。C3腎小球腎炎的光鏡表現(xiàn)不一，高達(dá)75%的C3腎小球腎炎光鏡特點(diǎn)符合MPGN，其他一小部分病例雖然有電子致密物在腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮下沉積，但光鏡并無(wú)明顯膜增生性表現(xiàn)［2］。C3腎小球腎炎的臨床表現(xiàn)也并不一致，50%的C3腎小球腎炎患者持續(xù)腎功能正常，但有15%的患者進(jìn)展至ESRF［2］。C3NeF和補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白的變異型均曾在C3腎小球腎炎患者中檢測(cè)到［2］，因此推測(cè)C3腎小球腎炎與DDD相似，也與補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常有關(guān)。

家族性Ⅲ型MPGN 部分作者將電鏡下觀察到腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)和內(nèi)皮下均有電子致密物沉積的MPGN命名為Ⅲ型MPGN。在家族性Ⅲ型MPGN研究中發(fā)現(xiàn)所有發(fā)病與1號(hào)染色體編碼補(bǔ)體H因子的基因座存在遺傳缺陷相關(guān)［23］。家族性Ⅲ型MPGN腎組織免疫熒光染色僅見(jiàn)C3在腎小球毛細(xì)血管袢沉積，不伴有免疫球蛋白沉積［24］。這種家族性MPGN的發(fā)病機(jī)制并不清楚，但是腎組織活檢和遺傳學(xué)研究均提示與補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)。

CFHR5腎病 2009年Goicoechea de Jorge等［25］報(bào)道了2個(gè)塞浦洛斯家庭，其患病者免疫熒光染色均以單純補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積為主，但光鏡表現(xiàn)不一?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)其患病者均存在CFHR5的基因突變，故將其命名為CFHR5腎病。由于目前相關(guān)報(bào)道較少，其具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

單純補(bǔ)體C3沉積的I型MPGN 研究發(fā)現(xiàn)在I型MPGN患者中存在突變基因編碼的補(bǔ)體旁路途徑蛋白［26］。補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致補(bǔ)體C3過(guò)度擴(kuò)增，從而增強(qiáng)了補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟損傷(圖1)。在I型MPGN患者血液中可檢測(cè)到C3NeF，因此推測(cè)在該類患者中C3NeF增強(qiáng)了免疫復(fù)合物介導(dǎo)的補(bǔ)體系統(tǒng)活化。這類似于抗C1q抗體可以通過(guò)免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體系統(tǒng)［27］。

圖1 單純補(bǔ)體C3沉積的Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常假說(shuō)［1］

盡管補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常對(duì)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的MPGN影響程度還有待進(jìn)一步研究，但發(fā)現(xiàn)部分補(bǔ)體C3缺陷患者表現(xiàn)為MPGN有重大意義［28］。腎小球膜增生樣病變可見(jiàn)于補(bǔ)體蛋白缺失的患者，也可見(jiàn)于補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常的患者。I型MPGN與感染相關(guān)，而與許多補(bǔ)體蛋白缺陷一樣，C3遺傳缺陷可增加感染易感性［28］。補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白CFH、CFI的完全缺失導(dǎo)致血液中補(bǔ)體C3嚴(yán)重缺失，從而增加感染易感性［13］。因此，可以推測(cè)補(bǔ)體 C3、CFH、CFI的缺乏均可以誘發(fā) I型 MPGN［13，28，29］。但僅有CFH缺乏與DDD相關(guān)，這意味著CFH與DDD間存在某種特殊的關(guān)系。在CFH缺陷大鼠中研究發(fā)現(xiàn)C3在腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)沉積需要C3代謝產(chǎn)物iC3b［29］，而iC3b的產(chǎn)生需要CFI及補(bǔ)體C3。因此，補(bǔ)體C3和CFI的缺乏均可能阻止iC3b的產(chǎn)生，從而阻止C3在腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)沉積，即阻止DDD發(fā)生。

總之，免疫熒光染色以單純補(bǔ)體C3沿腎小球毛細(xì)血管袢沉積為特征的這類腎小球疾病病理改變多種多樣，電子致密物可沉積于腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下、基膜內(nèi)、上皮側(cè)等不同部位，但是其共同表現(xiàn)都是補(bǔ)體C3在腎小球毛細(xì)血管袢沉積，伴有少量或不伴有免疫球蛋白沉積。其發(fā)病機(jī)制主要與基因遺傳或后天因素導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)。引起補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常的具體機(jī)制非常復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。

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