他克莫司治療Alport綜合征的近期療效

姚小丹 陳 欣 黃高淵 許書添 黃 倩 曾彩虹 陳惠萍 胡偉新 劉志紅

Alport綜合征(Alport syndrome，AS)臨床治療目前仍具挑戰(zhàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的治療方法包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或(和)血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A(CsA)等，其中CsA治療AS患者的近期及遠(yuǎn)期療效最引人注目［1］。而另一鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑——他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506)治療 AS仍未見報(bào)道。本研究前瞻性觀察5例FK506治療的AS患者的近期療效與不良反應(yīng)。

對(duì)象和方法

病例選擇 5例患者均經(jīng)腎活檢確診為AS，符合Flinter診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，近期均出現(xiàn)蛋白尿增加(＞1g/24h)及低白蛋白血癥加重(血清白蛋白＜35 g/L)。5例患者中X連鎖遺傳(XLAS)4例，常染色體隱性遺傳(ARAS)1例;男4例，女1例;年齡8～42歲(2例＜12歲)。全部患者確診后均隨訪1年以上，雖接受ACEI、ARB或(和)中成藥治療，但臨床療效不佳，其中1例ARAS患者曾接受短期CsA治療亦無效。進(jìn)入本研究前，所有患者血清肌酐(SCr)正常( ＜110.5 μmol/L)，MDRD 公式計(jì)算的腎小球?yàn)V過率(eGFR) ＞90 ml/(min·1.73m2)，且均無糖代謝異常、潛在感染及腫瘤等疾病。

實(shí)驗(yàn)室檢查 全部患者均行(1)尿液檢查:24h尿蛋白定量，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，尿NAG酶。治療前及治療后每4周復(fù)查一次。(2)血生化檢查:血清白蛋白、前白蛋白、SCr、血尿酸、膽固醇、三酰甘油、空腹血糖等。治療前及治療后每4周復(fù)查一次。(3)FK506血藥濃度及CYP3A5基因型檢測(cè):治療前或治療第1周檢查FK506谷濃度及CYP3A5基因型，CYP3A5基因型檢測(cè)結(jié)果用于指導(dǎo)FK506的藥物治療劑量［3］。

腎活檢及皮膚活檢 全部患者曾行腎活檢或(和)皮膚活檢［4］。腎活檢病理包括光鏡檢查、免疫熒光檢查、電鏡檢查及Ⅳ膠原分子亞鏈(α3和α5鏈)單克隆抗體染色［5］。

治療方案 均在患者既往治療的基礎(chǔ)上加用FK506(Astellas Ireland C，Ltd Killorglin，Co Kerey，Ireland)，療程12周。開始治療時(shí)FK506劑量為0.15 mg/(kg·d)，目標(biāo) FK506 谷濃度5 ～8 ng/dl，治療8周后減至0.1 mg/(kg·d)。12周內(nèi)每4周監(jiān)測(cè)血藥濃度1次，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)。

療效判斷 完全緩解:治療后蛋白尿＜0.4g/24h且血清白蛋白水平恢復(fù)至正常范圍;有效:治療后蛋白尿下降幅度＞50%和(或)血清白蛋白升高或達(dá)正常范圍;無效:治療8周后蛋白尿加重或低白蛋白血癥加重。

安全性判斷 治療過程中出現(xiàn)空腹與餐后血糖升高、血壓升高(＞140/90 mmHg)、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腹部癥狀、便秘或腹瀉等臨床癥狀，或無誘因SCr水平較治療前升高＞30%視為藥物不良反應(yīng)。

由于本組樣本量小，不作統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性分析。

結(jié) 果

一般資料及臨床特征 5例患者進(jìn)入研究前均已進(jìn)展為中～大量蛋白尿且合并低白蛋白血癥，但eGFR ＞90 ml/(min·1.73m2)，SCr水平在正常范圍，1例成年ARAS患者伴有高血壓，長(zhǎng)期采用ACEI治療，腎小管損害指標(biāo)無明顯改變(表1)。

表1 5例Alport綜合征患者的一般資料

FK506療效 FK506治療后所有患者血清白蛋白水平均較前改善且達(dá)正常范圍(＞35 g/L)，蛋白尿亦較治療前有所下降，起效時(shí)間在治療后4～8周，其中下降幅度＞50%者3例，但呈現(xiàn)明顯波動(dòng)的特征，且與血清白蛋白的變化不平行。鏡下血尿有加重趨勢(shì)，血脂、血尿酸水平無明顯改善(圖1，表2)。

圖1 FK506治療Alport綜合征患者的主要指標(biāo)變化

不良反應(yīng)及處理 FK506治療的不良反應(yīng)主要包括腎功能損害、糖代謝異常、腹瀉腹痛等(表3)，其中2例SCr升高≥30%，1例在藥物減量后腎功能恢復(fù)，另1例停藥后隨訪6個(gè)月SCr仍未降至治療前水平。

討 論

雖然AS的遺傳基因得以定位與克隆，發(fā)生機(jī)制亦較明確，但其臨床治療方法及療效并不能令人滿意。由于AS發(fā)病率較低，國(guó)內(nèi)外均未見具說服力的隨機(jī)對(duì)照性臨床研究，僅見個(gè)案報(bào)道或小樣本的非對(duì)照性研究［6，7］，其中治療方案涉及 ACEI、中藥雷公藤［8］及鈣調(diào)神經(jīng)蛋白磷酸酶抑制劑CsA。值得注意的是Callis等［8］對(duì)CsA治療AS近期與遠(yuǎn)期療效的報(bào)道，8例AS患者口服CsA治療，長(zhǎng)期隨訪7～10年，在控制蛋白尿與保持長(zhǎng)期腎功能穩(wěn)定方面均取得顯著療效，與同家族未用CsA治療的患者相比，前者的長(zhǎng)期預(yù)后顯著優(yōu)于后者。最近來自德國(guó)的研究中，8例(8/9)AS患者在CsA治療1～6月后尿蛋白排泄減少并伴有血清白蛋白水平輕度改善，但4例(4/9)患者終止研究(1例無效，2例腎功能損害及1例自行要求退出)，3例患者重復(fù)腎活檢可見CsA腎毒性的病理改變［9］。

表2 FK506治療后Alport綜合征患者的其他指標(biāo)變化

表3 FK506治療的不良反應(yīng)

本文前瞻性觀察的5例患者均在本研究所專病門診長(zhǎng)期隨訪，曾接受ACEI、中成藥或CsA治療無效，且蛋白尿、低白蛋白血癥近期出現(xiàn)加重趨勢(shì)，但SCr水平仍保持于正常范圍。采用FK506治療后，5例患者蛋白尿及血清白蛋白水平最顯著的改善均發(fā)生于4～8周，而8周后24h尿蛋白定量及血清白蛋白水平并無進(jìn)一步改善。2例患者在延長(zhǎng)治療時(shí)間后亦未發(fā)生完全緩解。另2例患者在治療第6周和第8周出現(xiàn)藥物腎毒性及其他不良反應(yīng)，減少FK506劑量后，藥物相關(guān)不良反應(yīng)消失。

FK506治療起始劑量與目標(biāo)血藥濃度均借鑒器官移植及原發(fā)性腎病綜合征的治療誘導(dǎo)劑量，鑒于這類患者服藥后發(fā)生腎毒性等不良反應(yīng)可能性較大，治療前均行CYP3A5基因型檢測(cè)以判斷FK506藥代動(dòng)力學(xué)特征并指導(dǎo)安全用藥，起始劑量維持治療8周，未達(dá)文獻(xiàn)中CsA起始劑量治療6個(gè)月的療程。該設(shè)計(jì)可能減少長(zhǎng)時(shí)間高藥物濃度導(dǎo)致的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)［10］，但亦可能造成療程不足。其中1例CYP3A5-*1/*1型的AS患者血藥濃度在加大用藥劑量后仍不能達(dá)到有效治療窗范圍，且蛋白尿呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，因治療無效而退出觀察。

FK506治療AS所獲得部分療效的機(jī)制尚不能充分闡述。與CsA同屬于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白磷酸酶抑制劑的FK506，在治療原發(fā)性足細(xì)胞病(微小病變，特發(fā)性膜性腎病)及遺傳性疾病所引起的足細(xì)胞病(AS與WT1突變相關(guān)的家族性FSGS)的作用機(jī)制亦不完全等同［11］，其更可能通過改善足細(xì)胞的骨橋蛋白而減少蛋白尿。這可能與中藥雷公藤多苷治療各類足細(xì)胞病的機(jī)制有共同之處［12，13］。

本研究發(fā)現(xiàn)患者接受FK506治療后，尿蛋白的變化并不完全與血清白蛋白水平的變化同步。這一現(xiàn)象也見于接受其他治療的AS患者及接受FK506治療的其他腎炎患者(如狼瘡性腎炎，膜性腎病)。體外研究表明，F(xiàn)K506不能促進(jìn)肝細(xì)胞分泌白蛋白，但能夠明顯減輕白細(xì)胞介素6對(duì)肝細(xì)胞分泌白蛋白的抑制，對(duì)肝細(xì)胞可能具有一定的保護(hù)作用［14］。

總之，目前AS仍無療效肯定的方法，F(xiàn)K506治療可在近期減少蛋白尿并改善低蛋白血癥，兒童患者療效可能優(yōu)于成年患者，成年患者發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率也可能較高。延長(zhǎng)治療時(shí)間能否進(jìn)一步提高長(zhǎng)期療效尚有待進(jìn)一步觀察證實(shí)。

1 Callis L，Vila A，Carrera M，et al.Long-term effects of cyclosporine A in Alport's syndrome.Kidney Int，1999，55(3):1051-1056.

2 姚小丹.泛談Alport綜合征診斷中存在的問題.腎臟病與透析腎移植雜志，2010，4(19):347-349.

3 陳勁松，黎磊石，唐 政，等.CYP3A5基因型對(duì)腎移植術(shù)后他克莫司血藥濃度及療效的影響.腎臟病與透析腎移植雜志，2008，17(1):4-8.

4 陳惠萍，曾彩虹.遺傳性腎炎.腎臟病與透析腎移植雜志，1998，(3):288-291.

5 Wei G，Zhihong L，Huiping C，et al.Spectrum of clinical features and type IV collagen alpha-chain distribution in Chinese patients with Alport syndrome.Nephrol Dial Transplant，2006，21(11):3146-3154.

6 Chen D，Jefferson B，Harvey SJ，et al.Cyclosporine a slows the progressive renal disease of alport syndrome(X-linked hereditary nephritis):results from a canine model.J Am Soc Nephrol，2003，14(3):690-698.

7 Sigmundsson TS，Palsson R，Hardarson S，et al.Resolution of proteinuria in a patient with X-linked Alport syndrome treated with cyclosporine.Scand J Urol Nephrol，2006，40(6):522-525.

8 Li JG，Ding J，Wang F，et al.Drugs controlling proteinuria of patients with Alport syndrome.World J Pediatr，2009，5(4):308-311.

9 Massella L，Muda AO，Legato A，et al.Cyclosporine A treatment in patients with Alport syndrome:a single-center experience.Pediatr Nephrol，2010，25(7):1269-1275.

10 Kuypers DR，Naesens M，de Jonge H，et al.Tacrolimus dose requirementsand CYP3A5 genotype and the developmentof calcineurin inhibitor-associated nephrotoxicity in renalallograft recipients.Ther Drug Monit，2010，32(4):394-404.

11 Bensman A，Niaudet P.Non-immunologic mechanisms of calcineurin inhibitors explain its antiproteinuric effects in genetic glomerulopathies.Pediatr Nephrol，2010，25(7):1197-1199.

12 Chen ZH，Qin WS，Zeng CH，et al.Triptolide reduces proteinuria in experimental membranous nephropathy and protects against C5b-9-induced podocyte injury in vitro.Kidney Int，2010，77(11):974-988.

13 Zheng CX，Chen ZH，Zeng CH，et al.Triptolide protects podocytes from puromycin aminonucleoside induced injury in vivo and in vitro.Kidney Int，2008，74(5):596-612.

14 Li Y，Liu FY，Liu ZH，et al.Effect of tacrolimus and cyclosporine A on suppression ofalbumin secretion induced by inflammatory cytokines in cultured human hepatocytes.Inflamm Res，2006，55(5):216-220.