頭孢哌酮/舒巴坦在急性冠脈綜合征患者中使用的合理性分析

惠紅巖，陳 明，張 強(qiáng)（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，衛(wèi)輝市 453100）

頭孢哌酮/舒巴坦是第3代頭孢菌素與酶抑制劑組成復(fù)方制劑，舒巴坦與頭孢哌酮具有良好的藥動(dòng)學(xué)同步性，從而使廣譜抗菌劑頭孢哌酮抗菌作用明顯增強(qiáng)[1]。隨著臨床的廣泛應(yīng)用，有關(guān)該藥引起血小板減少癥、凝血時(shí)間延長的個(gè)案報(bào)道屢見不鮮。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，急性冠脈綜合征患者采用強(qiáng)化抗凝治療[2]（阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片及低分子肝素注射液），可顯著降低死亡率和并發(fā)癥的發(fā)生率，同時(shí)卻顯著增加有臨床意義的出血事件的危險(xiǎn)性[3]。那么，在急性冠脈綜合征患者需要行抗感染治療時(shí)，選擇頭孢哌酮/舒巴坦的安全性如何？是否會(huì)進(jìn)一步增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)呢？本文就此作一討論，為急性冠脈綜合征患者臨床合理使用抗感染藥物提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 國內(nèi)文獻(xiàn)回顧性分析

1.1.1 納入符合以下條件的文獻(xiàn)：①必須是公開發(fā)表的文章；②研究類型為臨床個(gè)案報(bào)道；③研究內(nèi)容包括頭孢菌素類藥物誘發(fā)血小板減少癥、凝血時(shí)間延長的內(nèi)容。排除綜述或總結(jié)涉及此研究的文獻(xiàn)。

1.1.2 檢索中國知識資源總庫（CNKI1994－2011年）：檢索詞為：頭孢、血小板減少、凝血時(shí)間延長。

1.2 查閱我院急性冠脈綜合征患者病歷

查閱2011年1－7月心內(nèi)科所有急性冠脈綜合征患者（未行抗感染治療的除外）的病歷241份，匯總其使用抗菌藥物的情況。

2 結(jié)果及分析

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到74篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中納入本研究的文獻(xiàn)有45篇。頭孢哌酮/舒巴坦的報(bào)道有28篇，52例；其他10種頭孢菌素類藥如頭孢拉定、頭孢唑林共有17篇，35例，具體情況見表1。

表1 頭孢菌素類藥致血小板減少/凝血時(shí)間延長的例數(shù)（CNK I 1994－2011年）Tab 1 Casenumber of cephalosporin drug inducing thrombocytopenia and prolonged coagulation time（CNK I1994－2011）

從表1可見，在所有頭孢菌素類藥致血小板減少/凝血時(shí)間延長的報(bào)道中，頭孢哌酮/舒巴坦的例數(shù)最多。這一結(jié)果可以從某一方面反映出頭孢哌酮/舒巴坦是頭孢菌素類藥中致出血傾向最高的藥物。

2.2 病歷查閱結(jié)果

241例急性冠脈綜合征患者使用抗菌藥物的情況見表2。

表2 241例抗菌藥物使用種類分布情況Tab 2 Speciesdistribution ofantibacterialdrugs in 241 cases

從表2可見，241例患者中，使用頭孢哌酮/舒巴坦者175例，氨曲南38例，左氧氟沙星28例。頭孢哌酮/舒巴坦的使用比例高達(dá)72.61%。

因所查閱病歷中，241例患者均使用了抗血小板及抗凝藥，抗凝藥低分子肝素鈣注射液的使用療程僅為5～7 d。這些藥物本身有引起血小板計(jì)數(shù)減少的副作用，而加用抗菌藥物的時(shí)機(jī)各異，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)評判導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)改變的因素究竟是來自抗栓藥物的副作用抑或抗菌藥物的副作用，故本文未納入血常規(guī)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。

3 討論

3.1 頭孢哌酮/舒巴坦易致出血傾向的機(jī)制

血小板減少癥和凝血功能障礙可能是頭孢菌素不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的一種血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[4]。本文的文獻(xiàn)檢索結(jié)果表明頭孢哌酮/舒巴坦是頭孢菌素類藥中致出血傾向最高的藥物。頭孢哌酮/舒巴坦比其他頭孢菌素類更易引起血小板減少和凝血功能障礙的機(jī)制有以下3方面原因：（1）頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中有N-甲基硫化四氮唑，在體內(nèi)代謝需要消耗維生素K，干擾維生素K的循環(huán)，阻礙凝血酶原合成，擾亂凝血機(jī)制而致明顯的出血傾向；（2）頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄，更易引起腸道菌群紊亂，影響維生素K的生成及吸收，從而導(dǎo)致維生素K反應(yīng)性低凝血酶原血癥；（3）頭孢哌酮7位C原子的取代基為—COOH，與二磷酸腺苷（ADP）受體競爭性結(jié)合血小板膜受體，阻礙血小板的聚集（這一作用與氯吡格雷的抗血小板作用機(jī)制相同）。另外，該藥作為免疫介導(dǎo)物，可能引起免疫性血小板減少癥，往往引起急性出血。

3.2 急性冠脈綜合征患者為出血的高危人群

急性冠脈綜合征患者采用阿司匹林與氯吡格雷雙重抗血小板治療可以強(qiáng)化對血小板聚集的抑制，增強(qiáng)抗栓效果，但同時(shí)會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[4]。不僅如此，聯(lián)合抗凝、抗血小板優(yōu)于單純抗血小板治療，但聯(lián)合抗栓同時(shí)也導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)尤其是胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的明顯增加。目前臨床上對急性冠脈綜合征住院患者普遍采用在雙重抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素注射液5～7 d。

阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、低分子肝素鈣注射液三者均有引起出血的不良反應(yīng)，需要定期檢測血常規(guī)及必要時(shí)測定血漿抗Ⅹa因子活性，若血小板計(jì)數(shù)明顯降低到正常值的30%～50%時(shí)應(yīng)停藥。這3種藥物聯(lián)合使用使急性冠脈綜合征患者成為有出血傾向的高危人群。

不僅如此，隨著患者年齡的增長，頭孢哌酮/舒巴坦鈉引發(fā)藥品不良反應(yīng)的比率上升，發(fā)生的危重程度最重[5]。急性冠脈綜合征患者往往合并有高齡、心力衰竭伴有的營養(yǎng)狀況差、肝腎功能不全等使用頭孢哌酮/舒巴坦引起血小板減少癥的高危因素[6]。所以，急性冠脈綜合征患者需要抗感染治療時(shí)，考慮頭孢菌素類藥時(shí)要慎用頭孢哌酮/舒巴坦。

3.3 急性冠脈綜合征患者抗菌藥物的選擇

頭孢菌素類藥抗菌作用強(qiáng)、毒性低、臨床療效顯著、過敏反應(yīng)發(fā)生率低于青霉素類藥，臨床使用廣泛。在抗菌藥物中占有十分重要的地位。急性冠脈綜合征患者應(yīng)該如何安全地使用該類藥呢?

除了頭孢哌酮/舒巴坦，同樣含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的頭孢菌素，如拉氧頭孢、頭孢孟多等，使用中也要關(guān)注有無出血傾向。尤其是拉氧頭孢，據(jù)美國食品與藥物管理局（FDA）提供的1981－1987年期間使用第3代頭孢菌素導(dǎo)致胃腸道出血的病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)，拉氧頭孢引起出血的病例數(shù)較多[7]（共216例）。近年拉氧頭孢在臨床的使用較少，出血的報(bào)道也相應(yīng)減少，筆者所作的檢索中未發(fā)現(xiàn)拉氧頭孢相關(guān)的個(gè)案報(bào)道。而頭孢孟多是這幾年剛剛應(yīng)用于臨床的抗菌藥物，其出血副作用有待臨床使用過程中進(jìn)一步地去發(fā)現(xiàn)。

頭孢曲松和頭孢哌酮/舒巴坦一樣，經(jīng)由腸道排泄，對腸道菌群的抑制作用較強(qiáng)，影響維生素K的生成。理論上也容易導(dǎo)致凝血因子合成障礙的出血傾向，但筆者所檢索的個(gè)案報(bào)道中不支持這一理論推導(dǎo)。臨床實(shí)踐證實(shí)了其使用的安全性。

總之，作為一名經(jīng)過衛(wèi)生部臨床藥師培訓(xùn)的心血管臨床藥師，有義務(wù)為臨床醫(yī)師提供合理的治療方案，提高藥物治療的安全性和有效性，發(fā)揮臨床藥師應(yīng)有的作用。急性冠脈綜合征患者在頭孢菌素類抗生素的選擇中，頭孢唑肟、頭孢曲松等是對血小板、凝血功能影響相對較小的藥物。我院目前頭孢哌酮/舒巴坦在急性冠脈綜合征患者中的使用比例高達(dá)72.61%，筆者已經(jīng)與臨床醫(yī)師進(jìn)行了有效溝通：對于藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示確有必要使用頭孢哌酮/舒巴坦的患者，每5天做1次血小板計(jì)數(shù)及凝血時(shí)間監(jiān)測，以確保使用頭孢哌酮/舒巴坦的安全性。

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