厄貝沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療對糖尿病腎病尿白蛋白排泄的影響

管青聰 金小福 徐 芳

（臺州市立醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江 臺州 318000）

糖尿病腎?。―N）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，臨床上以糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)性的白蛋白尿?yàn)橹饕獦?biāo)志，通常在糖尿病發(fā)病10 年后出現(xiàn)，20～30年后逐漸進(jìn)展至終末期腎病[1]，降低尿白蛋白可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示其具有靶器官保護(hù)作用和促進(jìn)胰島素分泌及改善胰島素敏感性的作用，已廣泛應(yīng)用于糖尿病合并高血壓及糖尿病腎病的治療。近年來，由于對醛固酮研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮除了導(dǎo)致水鈉潴留致使容量性血壓升高外，還作為血管緊張素Ⅱ的重要下游因子介導(dǎo)了血管緊張素Ⅱ的部分靶器官損傷作用，并且單獨(dú)作用直接參與了血管順應(yīng)性下降、 內(nèi)皮功能失調(diào)、腎臟纖維化、蛋白尿形成等靶器官損傷的發(fā)生及進(jìn)展[2]。螺內(nèi)酯是臨床最常用的一個(gè)非選擇性醛固酮受體拮抗劑，值得性進(jìn)一步臨床研究觀察。

本研究旨在觀察厄貝沙坦聯(lián)合應(yīng)用小劑量螺內(nèi)酯對臨床腎病期糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對 象

選臺州市立醫(yī)院2009年2月至2011 年1月，2 型糖尿病并發(fā)糖尿病腎病的住院和門診患者50例，糖尿病診斷均符合1999 年（WHO）制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病史8年以上，尿白蛋白定量＞300mg/24h，血壓控制＜140/90mmHg，排除腫瘤、妊娠、心力衰竭、原發(fā)性腎小球疾病史、泌尿系感染、使用皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥或免疫抑制劑、腎血管性高血壓、酮癥酸中毒及腎毒性藥物使用等引起蛋白尿者、血鉀高于5.0mmol/L、血肌酐＞177μmol/L或近來有發(fā)熱性疾病者。入選患者按就診先后順序分為兩組：厄貝沙坦組25例，男12 例，女13例，年齡43～67 歲，病程（13±3）年；聯(lián)合治療組25例，男12例，女13 例，年齡42～65 歲，病程（12±4）年。

1.2 方 法

兩組患者均接受糖尿病飲食[ 蛋白攝入量為0.8g/（kg·d）]、運(yùn)動(dòng)、胰島素降糖治療，鈣拮抗劑控制血壓＜140/90mmHg，待患者血糖、血壓控制穩(wěn)定1周后開始試驗(yàn)。兩組均口服厄貝沙坦 150mg ，每日1 次，聯(lián)合治療組另加用螺內(nèi)酯20 mg，每日1 次。分別比較治療前及治療12周后血漿白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、24h尿白蛋白，試驗(yàn)前1d及試驗(yàn)結(jié)束的最后1天24h尿白蛋白定量。用比濁法測定24h 尿白蛋白含量，日立自動(dòng)生化儀測定血漿白蛋白、肌酐，定期測血鉀，觀察治療期間藥物不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者基本情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料

2.2 兩組療效比較治療

12周后兩組患者的24h尿白蛋白均顯著降低（P＜0.05），聯(lián)合治療組優(yōu)于厄貝沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療前后血漿Alb、Scr差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

只有聯(lián)合治療組中3例發(fā)生高血鉀（5.0～5.3mmol/L），加速尿片口服2d后恢復(fù)，無低鈉及男性乳腺增生等不良反應(yīng)。

3 討 論

尿微量白蛋白是糖尿病腎病的重要標(biāo)志，有效地減少尿白蛋白，是延緩糖尿病腎病進(jìn)展的重要措施[3]。既往研究表明，全身和局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensins system，RAS）活性增加在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。近來證據(jù)表明，AngⅡ受體拮抗劑 ARB 能降低腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過，改善腎小球?yàn)V過膜的選擇性通透性[4]，以此減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）對腎臟的保護(hù)作用已得到公認(rèn)，本研究也發(fā)現(xiàn)ARB類厄貝沙坦治療12周后，尿白蛋白顯著下降。但是單用大劑量血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或ARB 并不能完全抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），醛固酮的分泌主要是由血管緊張素調(diào)節(jié)，因此在理論上用ACEI或ARB 阻斷應(yīng)能降低醛固酮水平，但實(shí)際上在用這些藥物治療期間卻有循環(huán)醛固酮增加、甚至超過原水平，即醛固酮逃逸現(xiàn)象，Sato等報(bào)道了糖尿病腎病患者接受ACEI 治療40周時(shí)醛固酮逃逸的發(fā)生率達(dá)40%，在發(fā)生醛固酮逃逸的患者，尿白蛋白排出量被發(fā)現(xiàn)顯著升高，當(dāng)加用安體舒通后，尿白蛋白排出量下降25%并且不伴有血壓的明顯變化[5]。近年來關(guān)于醛固酮與糖尿病、糖尿病腎病的關(guān)系的研究越來越多，一項(xiàng)針對原發(fā)性醛固酮增多癥對糖代謝影響的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者易出現(xiàn)胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降，可能是低鉀血癥引起的，但也有證據(jù)表明是高醛固酮血癥對胰島素的直接作用引起的[6]。因此可認(rèn)為，醛固酮可能參與了糖尿病腎病的發(fā)生。Schjoedt 等[7]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用ACEI 和ARB 比單用降低尿白蛋白更有效的原因主要在于更徹底地抑制了血漿醛固酮水平。而本研究發(fā)現(xiàn)對糖尿病腎病患者采取聯(lián)用小量螺內(nèi)酯和厄貝沙坦，經(jīng)12周治療后尿蛋白顯著降低，比單用厄貝沙坦也有顯著降低，可能是因?yàn)榧纫种屏薘AAS，也抑制ARB治療中的醛固酮逃逸現(xiàn)象，降低了血漿醛固酮水平，使患者尿蛋白降低更明顯。

本研究中觀察對象為臨床腎病期的糖尿病腎病患者，尿白蛋白排除較多，有效地減少尿白蛋白具有較大的臨床意義，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑的不良反應(yīng)主要考慮高鉀血癥及肌酐增高，本試驗(yàn)中患者腎功能輕度減退，試驗(yàn)后肌酐增高不明顯，少數(shù)患者出現(xiàn)高鉀血癥，可通過監(jiān)測血鉀，加排鉀利尿劑治療。綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯應(yīng)用降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白效果顯著，且使用較安全。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑為糖尿病腎病的治療提供了一種新的途徑，其安全性、可行性尚待大規(guī)模的臨床循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。

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