中湯藥相關(guān)性急性腎損傷患者32例臨床分析

解 倩 陸 敏 申洪波 王 悅 (北京大學(xué)第三醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 009)

臨床研究表明在慢性腎臟病(CKD)進展過程中，急性腎損傷(AKI)和CKD的關(guān)系密不可分，常?；橐蚬?，促進腎臟病變進展〔1～3〕。一些病理生理學(xué)研究提示，腎臟功能的惡化呈波浪式，其中AKI可能在CKD到終末期腎臟病(ESRD)的進展過程中起重要作用〔4〕，同時大量研究提示AKI患者經(jīng)過長期追蹤死亡率顯著高于非AKI患者〔5〕。因此，如果能夠有效預(yù)防AKI將有效延緩ESRD發(fā)生，有助于改善患者生活質(zhì)量，提高生存率，節(jié)約大量社會醫(yī)療資源。近年來AKI在住院患者中呈現(xiàn)升高趨勢，而其中藥物性AKI亦呈遞增趨勢〔6〕。由于中湯藥方劑復(fù)雜，致病隱匿，本文回顧性分析中湯藥相關(guān)AKI患者的臨床資料，以了解中湯藥AKI的特點，為其臨床預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2006年1月至2010年12月于我院因中湯藥導(dǎo)致AKI住院患者44例，排除12例，共32例完成本研究。入選標準為在服用中湯藥基礎(chǔ)上3個月內(nèi)出現(xiàn)急性腎功能減退，血肌酐升高超過用藥前基礎(chǔ)值的25%，并伴有血尿，蛋白尿，白細胞尿，少尿，高血鉀，代謝性酸中毒等。排除標準:病歷資料不完整，失訪，經(jīng)腎臟穿刺病理證實為急進性腎小球腎炎。同期我院腎臟內(nèi)科隨訪CKD患者30例為對照，血肌酐為130～300 μmol/L，在隨訪過程中曾接受中湯藥治療。AKI定義:不超過3個月的腎功能或結(jié)構(gòu)異常，包括血尿組織學(xué)檢測或影像學(xué)腎損傷標志物異常。兩組患者基本資料見表1。

1.2 研究方法 采用回顧性隊列研究患者的用藥原因，暴露時間，隨訪情況以及生化檢驗資料包括血紅蛋白，腎功能，血肌酐，尿素氮，血鈣，磷，尿酸及血全段甲狀旁腺激素，血鉀，血二氧化碳結(jié)合率等以及尿常規(guī)，24 h尿蛋白，尿量，尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(NAG)等。并記錄血肌酐水平的變化。22名患者接受了腎臟穿刺病理活檢。每位患者出院后被追蹤12個月。每月記錄隨訪過程中患者腎功能和尿常規(guī)情況，記錄患者腎臟替代治療情況和死亡事件及原因。對照組患者自服用中湯藥時起追蹤12個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進行描述性統(tǒng)計和獨立樣本的t檢驗和χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎臟基礎(chǔ)疾病情況 AKI組患者尿蛋白普遍陽性，尿蛋白定量為(3.24±2.72)g/24 h，23例鏡下血尿，4例肉眼血尿。32例均于外院就診時發(fā)現(xiàn)腎功能異常升高而入院，其中2例伴有腎病綜合征。27例應(yīng)用中草藥、3例使用蒙藥、2例在藏藥使用3個月過程中出現(xiàn)腎功能變化。用藥原因包括減肥、水腫、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病以及腦血管意外后遺癥、膽結(jié)石等。除了兩例使用排石湯(報道有腎毒性〔6〕)外，其他處方中并未包含雷公藤，木通，粉防己，厚樸等腎毒性成分等〔7〕，也未找到統(tǒng)一存在于所有處方的中湯藥成分。其中22例接受了腎穿刺活檢，提示伴有亞急性腎小管壞死和炎癥細胞浸潤，19例顯著腎間質(zhì)纖維化，12例腎間質(zhì)嗜酸粒細胞浸潤(均無發(fā)熱，皮疹等腎外過敏表現(xiàn)，3例血嗜酸粒細胞增多)。接受腎穿刺患者均被證實伴有腎臟基礎(chǔ)病變，其中16例原發(fā)性腎小球腎炎，包括微小病變2例，IgA腎病8例，膜性腎病5例，局灶性節(jié)段性腎小球硬化1例，膠原Ⅲ腎病1例以及IgA腎病合并膜性腎病1例，其他6例則為糖尿病腎病4例和缺血性腎損害2例。至追蹤結(jié)束4例進入長期替代治療，腎功能未恢復(fù)。對照組30例中，4例膜性腎病，4例IgA腎病，2例輕度系膜增生性腎小球腎炎，1例慢性間質(zhì)性腎炎，5例缺血性腎病，6例糖尿病腎病，8例原因不明。用藥原因:慢性胃腸炎、濕疹、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、股骨頭壞死及腦血管意外后遺癥等;尿蛋白為+～，無肉眼血尿。

2.2 兩組患者的醫(yī)療環(huán)境和隨診情況 對照組30例均來自本院周邊地區(qū)，首診醫(yī)院均為三級甲等醫(yī)院。AKI組患者中15名來自北京遠郊區(qū)縣延慶，昌平，大興，順義，13人來自山西，內(nèi)蒙古，河北;多因局部衛(wèi)生條件所限就診于地方衛(wèi)生院或一級醫(yī)院，僅有7名患者就診于當?shù)囟夅t(yī)院，僅2名患者曾經(jīng)就診于腎臟?？漆t(yī)生，遠低于對照組(P＜0.01)。患者從未被告知用藥需監(jiān)測腎功能，且在用藥4 w內(nèi)均未監(jiān)測過血肌酐水平，顯著低于對照組(P＜0.01)。患者用藥平均暴露時間〔7.2±2.8)w〕顯著高于對照組〔(1.9±0.4)w〕(P＜0.01)。與AKI組患者相比，對照組81.3%在中湯藥期間每2 w一次檢測腎功能和尿常規(guī)，26例用藥不超過2 w，其中7例因用藥2 w后肌酐上升超過10%停藥。停止使用中湯藥后，AKI組12例接受糖皮質(zhì)激素0.5 mg/kg干預(yù)3個月。至追蹤結(jié)束6例血肌酐水平完全恢復(fù)，17例血肌酐部分恢復(fù)，9例肌酐倍增，顯著高于對照組(P＜0.01)，其中4例進入長期替代治療。對照組患者血肌酐水平基本維持穩(wěn)定，變化水平顯著低于AKI組(P＜0.01)。至追蹤結(jié)束AKI組患者血肌酐水平和肌酐倍增患者數(shù)顯著高于對照組(P＜0.01)，提示中湯藥所致AKI加劇了該組患者腎臟病進展。而腎臟專科醫(yī)生干預(yù)和縮短暴露期可以有效預(yù)防中湯藥相關(guān)AKI的發(fā)生。見表2。

表1 兩組患者基本資料

表2 兩組患者接受的不同醫(yī)療干預(yù)以及腎功能變化

3 討論

中草藥導(dǎo)致的慢性間質(zhì)性腎炎和慢性腎功能不全近年來已漸漸為腎臟科醫(yī)生和研究者熟知。但是由于中湯藥應(yīng)用范圍廣，成分復(fù)雜多樣，毒副作用隱匿，其腎毒性未被足夠重視。本資料提示，老年人(79.0%)，男性(59.4%)，具有CKD基礎(chǔ)的患者(75.8%)易感，此結(jié)果和其他AKI臨床研究一致〔3〕。

腎臟穿刺結(jié)果提示中湯藥AKI主要發(fā)病機制可能為藥物損傷腎小管細胞和遲發(fā)過敏反應(yīng)。本結(jié)果亦提示中湯藥AKI易慢性化，不易完全恢復(fù)，加速了腎臟功能惡化過程?；颊咧袦幈┞稌r間過長，未能及時發(fā)現(xiàn)腎功能異常，這可能是導(dǎo)致不可逆腎損傷的最重要原因。因此，密切隨訪患者，監(jiān)測腎臟功能，用藥暴露時間短，腎功能穩(wěn)定，可以有效防止中湯藥導(dǎo)致的AKI。作為一個單中心研究，本觀察例數(shù)有限，但是能夠部分反映出基層醫(yī)療機構(gòu)和小型醫(yī)院由于專業(yè)人員缺乏而對中湯藥AKI警惕性不夠。而腎臟內(nèi)科醫(yī)生的及時干預(yù)可以改善患者預(yù)后。多項研究表明，藥物性腎損傷如果能夠做到“三早”，即早預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)，早治療，患者預(yù)后良好。因此為預(yù)防中湯藥AKI，首先應(yīng)該加強從業(yè)人員的教育，增強預(yù)防意識。對患者進行密切隨診和監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)腎功能異常，及時停藥。

隨著經(jīng)濟發(fā)展，人口趨向老齡化，在動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，CKD發(fā)病率較以前顯著增加。心腦腎常常同時受累。心臟內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科從業(yè)人員經(jīng)過多年的宣傳和教育已經(jīng)建立了基本完善的二級預(yù)防體系。但是由于腎臟病起病隱匿，可知曉性差，因此無論是醫(yī)療人員還是患者對于藥物腎損傷的認識和警惕性均缺乏，不能有意識避免腎毒性藥物的使用，且缺乏密切隨訪意識，不能夠及時預(yù)防和發(fā)現(xiàn)AKI的發(fā)生，導(dǎo)致患者常常以ESRD為首發(fā)表現(xiàn)。這可能也解釋了基層醫(yī)院在常常還不配備腎臟?？漆t(yī)生時，就已經(jīng)配備了大型血液透析中心。因此對基層醫(yī)生增加腎臟相關(guān)知識培訓(xùn)，建立和宣傳慢性腎臟病二級預(yù)防機制，從而早期發(fā)現(xiàn)，密切隨訪，預(yù)防AKI發(fā)生，減少ESRD發(fā)病率是當務(wù)之急。

還需要指出，腎病組患者中導(dǎo)致AKI的藥物，以傳統(tǒng)藥物為主，包括中草藥，蒙藥，甚至藏藥。隨著CKD發(fā)病率的升高，中湯藥安全劑量及用藥時間在面對上述患者時需要新標準。從醫(yī)療資源配置的角度來講，腎臟專科醫(yī)生數(shù)量遠遠跟不上醫(yī)療現(xiàn)狀。由于合并多種慢性病的老年患者日益增多，因此要求醫(yī)務(wù)人員知識全面，全科醫(yī)學(xué)以及全科醫(yī)生的需要日益迫切。

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