曲美他嗪與帕瑞昔布聯(lián)合給藥對(duì)急性心肌梗死期大鼠心臟的保護(hù)作用

羅 文， 李?lèi)偵?/p>

(廣州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東 廣州 510182)

急性心肌梗死后，臨床上主要的治療思路是“盡快溶栓再灌注”，但是對(duì)于缺血引發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡［1］，目前沒(méi)有相應(yīng)的治療方法。環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase 2，COX－2)作為一種重要的炎癥反應(yīng)介質(zhì)，在正常的心肌細(xì)胞中含量非常低，但是當(dāng)受到缺血、缺氧等刺激時(shí)會(huì)誘導(dǎo)性表達(dá)增高，在心肌缺血性損傷中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用［4－10］。目前，關(guān)于COX－2是心肌缺血損傷過(guò)程中的保護(hù)因子還是有害因子爭(zhēng)論較大。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)是一種新型的細(xì)胞保護(hù)劑，能優(yōu)化缺血時(shí)心肌細(xì)胞的能量代謝，在早期缺血/再灌注損傷中有抗細(xì)胞凋亡的作用［3］，而在急性心肌梗死中是否同樣具有抗心肌細(xì)胞凋亡的作用未見(jiàn)報(bào)道。本研究選用大鼠急性心肌梗死模型，使用改善心肌能量代謝的TMZ和選擇性COX－2抑制劑帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)分別單獨(dú)給藥和聯(lián)合給藥治療，觀察它們是否能對(duì)急性心肌梗死大鼠心臟細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，并初步探討其機(jī)制。

材料和方法

1 材料

1.1 主要試劑 注射用帕瑞昔布鈉(美國(guó)輝瑞制藥有限公司)，鹽酸曲美他嗪片(天津施維雅制藥有限公司)?？俁NA提取試劑Trizol(TaKaRa)，RT試劑盒(廣州萊德?tīng)柟?，PCR loading dye mix(TaKa-Ra)。GAPDH(glyceraldehyde－3－phosphate dehydrogenase)、Bcl－2(B －cell leukemia/lymphoma －2)、Bax(Bcl－2 －associated protein X)引物均由Invitrogen合成。COX －2、Bax、Bcl－2、cleaved caspase－3(CC－3)Ⅰ抗購(gòu)于 Santa Cruz。Caspase－3分光光度法檢測(cè)試劑盒購(gòu)于南京凱基生物。DNA ladder凋亡檢測(cè)試劑盒購(gòu)于碧云天生物技術(shù)研究所。

1.2 動(dòng)物 健康雄性SD大鼠80只，250－300 g，雌雄不限，購(gòu)于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

2 方法

2.1 動(dòng)物模型制備 大鼠麻醉后，使用氣管插管輔助呼吸。觀察正常心電圖。開(kāi)胸暴露心臟后，用6－0絲線結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支(left anterior descending，LAD)。以出現(xiàn)ST段與結(jié)扎前相比上抬大于0.20 mV 和/或 T 波變寬大于 0.12 mV［5］、心臟左前壁明顯變白等缺血變化作為結(jié)扎成功的標(biāo)志。整個(gè)手術(shù)過(guò)程均保持無(wú)菌操作。術(shù)后24 h給予足量水和飼料。未見(jiàn)ST段上抬的大鼠棄去。假手術(shù)組只穿線，不結(jié)扎，其它操作同模型組一致。

2.2 實(shí)驗(yàn)分組及給藥流程 66只大鼠被分為:假手術(shù)組(sham):10只，大鼠只穿線，不結(jié)扎;急性心肌梗死模型組(acute myocardial ischemia，AMI):14只，AMI+生理鹽水腹腔注射或生理鹽水灌胃;曲美他嗪治療組(AMI+TMZ):14只，AMI+曲美他嗪灌胃給藥(20 mg·kg－1·d－1);帕瑞昔布鈉治療組(AMI+parecoxib):14只，AMI+帕瑞昔布鈉腹腔注射給藥(0.75 mg·kg－1·d－1);曲美他嗪和帕瑞昔布鈉聯(lián)合治療組(AMI+TMZ+parecoxib):14只，AMI+曲美他嗪灌胃給藥(20 mg·kg－1·d－1)+帕瑞昔布鈉腹腔注射給藥(0.75 mg·kg－1·d－1)。所有大鼠常規(guī)給食物和飲水。從造模第3 d至第7 d給藥，術(shù)后第8 d開(kāi)始采集數(shù)據(jù)。

2.3 心功能的測(cè)定 取術(shù)后第8 d的各組大鼠，麻醉后輔助呼吸。常規(guī)右側(cè)頸總動(dòng)脈插管，采用Pclab－3804科研型生物信號(hào)采集系統(tǒng)測(cè)量心率(heart rate，HR)、左心室收縮壓(left ventricular systolic pressure，LVSP)、左心室舒張末期壓(left ventricular end－diastolic pressure，LVEDP)、左室內(nèi)壓最大上升速率(maximum of increase rate of left ventricular pressure，+dp/dtmax)和左室內(nèi)壓最大下降速率(maximum of decrease rate of left ventricular pressure，－dp/dtmax)。

2.4 檢測(cè)心肌梗死面積 大鼠迅速處死取心臟，剪去左右心房和右心室，記錄左心室重量。將心臟橫切至5－6片，置于 TTC(2，3，5－triphenyltetrazolium chlorid)緩沖液中37℃避光孵育20 min，可見(jiàn)梗死區(qū)呈灰白色，非梗死區(qū)呈深紅色。在解剖鏡下將梗死區(qū)和非梗死區(qū)分離開(kāi)來(lái)，分別稱(chēng)重。梗死比例以梗死心肌重量與左心室重量之比表示。

2.5 DNA ladder檢測(cè)心肌梗死周邊區(qū)細(xì)胞凋亡程度 具體步驟參考碧云天細(xì)胞凋亡DNA ladder抽提試劑盒。提取出的DNA用1%瓊脂糖凝膠電泳分析，拍照記錄。

2.6 RT－PCR檢測(cè)心肌組織中bax與bcl－2 mRNA含量 提取心肌梗死周邊區(qū)總RNA后，進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄和PCR反應(yīng)。將所得的bax、bcl－2及GAPDH的PCR產(chǎn)物電泳后拍照，結(jié)果進(jìn)行灰度值分析。具體步驟、引物序列和退火溫度參見(jiàn)文獻(xiàn)。

2.7 心肌梗死周邊區(qū)caspase－3活化檢測(cè) 參照凱基生物的caspase－3分光光度法檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)，通過(guò)酶標(biāo)儀檢測(cè)吸光度值，分析caspase－3的活化程度。

2.8 Western blotting檢測(cè)心肌梗死周邊區(qū)COX－2、Bax、Bcl－2、CC－3蛋白水平 提取心肌組織總蛋白后，BCA法測(cè)定蛋白濃度。電泳，轉(zhuǎn)膜，脫脂奶粉封閉，孵育Ⅰ抗(1∶1000)4℃過(guò)夜，或 GAPDH(1∶1000)室溫2 h，Ⅱ抗(1∶1000)室溫孵育 2 h，曝光，結(jié)果用圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1 聯(lián)合給藥治療對(duì)大鼠心功能的影響

大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎后，Vmax、LVSP、+dp/dtmax、LVEDP、－ dp/dtmax均下降(P ＜0.05)。與AMI組相比，帕瑞昔布鈉給藥治療1周后，LVSP與+dp/dtmax均顯著升高(P＜0.05);LVEDP與－dp/dtmax也上升，但是差異無(wú)顯著(P＞0.05)。而TMZ給藥治療 1 周后，Vmax、LVSP、+dp/dtmax、LVEDP、－dp/dtmax的變化均差異顯著(P＜0.05)。聯(lián)合治療組的心功能恢復(fù)程度要優(yōu)于單獨(dú)給藥，見(jiàn)表1、2。

表1 各組大鼠心臟收縮功能指標(biāo)Table 1.The contractile function of heart in each group(.n=10)

表1 各組大鼠心臟收縮功能指標(biāo)Table 1.The contractile function of heart in each group(.n=10)

#P ＜0.05 vs sham;◇P ＜0.05 vs AMI;△P ＜0.05，△△P ＜0.01 vs AMI+TMZ+parecoxib.

Sham 153.18±9.29 151.22±4.28 3865.02±297.8456 3233.19 ±587.01 AMI 115.63±6.06#△△ 113.06±5.23#△△ 2379.37±301.16#△△AMI+TMZ 138.79±15.06◇△ 129.16±12.51◇△ 2940.61±494.04◇△AMI+parecoxib 135.98±13.09△ 136.29±9.28△ 2997.64±476.24△AMI+TMZ+parecoxib 142.32±10.14 139.56±16.

表2 各組大鼠心臟舒張功能指標(biāo)Table 2.The diastolic function of heart in each group(.n=10)

表2 各組大鼠心臟舒張功能指標(biāo)Table 2.The diastolic function of heart in each group(.n=10)

#P＜0.05 vs sham;◇P＜0.05 vs AMI;△P ＜0.05，△△P ＜0.01 vs AMI+TMZ+parecoxib.

Group LVEDP(mmHg) －dp/dtmax(mmHg/s).17 Sham 37.21 ±4.28 4143.71 ±162.31 AMI 15.13 ±10.06#△△ 2411.79 ±239.43#△AMI+TMZ 25.05 ±15.51◇△ 3118.49 ±144.23◇AMI+parecoxib 17.86 ±9.28△ 2499.11 ±530.28△AMI+TMZ+parecoxib 29.14 ±14.42 3379.37 ±501△△

2 聯(lián)合給藥治療對(duì)大鼠心肌梗死面積的影響

TMZ組與AMI組比較，梗死面積顯著減小(P＜0.01);parecoxib治療組與AMI組相比，梗死面積比例有縮小的趨勢(shì)，但是無(wú)顯著差異(P＞0.05)。TMZ+parecoxib聯(lián)合治療組與AMI組比較，梗死面積比例縮小(P＜0.01)，與parecoxib治療組相比，梗死面積比例縮小(P＜0.01)，與TMZ組相比，梗死面積比例縮小(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 各組大鼠心肌梗死面積比例Table 3.The rate of infarct size of heart in each group(.n=3)

表3 各組大鼠心肌梗死面積比例Table 3.The rate of infarct size of heart in each group(.n=3)

◇◇P ＜0.01 vs AMI;△P ＜0.05，△△P ＜0.01 vs AMI+TMZ+parecoxib.

Group The weight of left ventricle(g)The weight of infarct size(g)The rate of infarct size in left ventricle(%)2 4.26±0.12%Sham 0.446 ±0.016 0 0 AMI 0.451±0.022 0.043±0.0016 9.53±0.14% △△AMI+TMZ 0.431±0.019 0.023±0.0013 6.34±0.18% ◇◇△AMI+parecoxib 0.449±0.018 0.041±0.0014 8.99±0.21% △△AMI+TMZ+parecoxib 0.446 ±0.021 0.019 ±0.002

3 聯(lián)合給藥治療對(duì)心肌梗死周邊區(qū)細(xì)胞凋亡的影響

與sham組相比，AMI組出現(xiàn)明顯的ladder，說(shuō)明梗死確實(shí)能引起心肌細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡。TMZ和parecoxib單獨(dú)給藥組的ladder條帶化程度減弱，說(shuō)明二者單獨(dú)治療均能不同程度地抑制細(xì)胞凋亡，而聯(lián)合給藥治療組的抑制作用更加明顯，說(shuō)明二者具有一定的協(xié)同誘導(dǎo)凋亡的作用，見(jiàn)圖1。

Figure 1.DNA ladder pattern in the infarct border zone of rat heart.M:DNA marker;Lane 1:sham;Lane 2:AMI:Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib.圖1 各組大鼠心梗周邊區(qū)細(xì)胞凋亡DNA ladder圖

4 聯(lián)合給藥治療對(duì)心肌梗死周邊區(qū)caspase－3活化程度的影響

與sham組相比，AMI組大鼠心肌梗死周邊區(qū)的caspase－3活化程度明顯增高(P＜0.01);parecoxib組與AMI組相比，caspase－3的活化程度下降(P＜0.05);TMZ治療組與AMI組相比，caspase－3的活化程度也下降(P＜0.05);而parecoxib和TMZ聯(lián)合治療組與AMI組相比，caspase－3活化程度顯著下降(P＜0.01)，聯(lián)合給藥治療比單獨(dú)給藥治療的效果更明顯，見(jiàn)表4。

表4 各組大鼠心肌梗死周邊區(qū)caspase－3活化程度Table 4.The activation of caspase－3 in the infarct border zone of heart in each group(%..n=4)

表4 各組大鼠心肌梗死周邊區(qū)caspase－3活化程度Table 4.The activation of caspase－3 in the infarct border zone of heart in each group(%..n=4)

##P ＜0.01 vs sham;△P ＜0.05，△△P ＜0.01 vs AMI.

Group Caspase－3 activation Sham 100 AMI 150.73 ±12.81##AMI+TMZ 138.03 ±17.51△AMI+parecoxib 134.23 ±10.11△AMI+TMZ+parecoxib 122.69 ±13.72△△

5 聯(lián)合給藥對(duì)心肌梗死周邊區(qū)bax mRNA與bcl－2 mRNA表達(dá)的影響

與sham組相比，AMI組的bax/bcl－2 mRNA表達(dá)比例升高(P＜0.01);與sham組相比，parecoxib或TMZ單獨(dú)給藥時(shí)，bax/bcl－2的比例下降(P＜0.05);而parecoxib和TMZ聯(lián)合治療組能顯著逆轉(zhuǎn)AMI引起的bax/bcl－2表達(dá)比例增高(P＜0.05)，聯(lián)合給藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥治療，見(jiàn)圖2。

Figure 2.Bax，bcl－2 and GAPDH mRNA expression in the infarct border zone of the rat heart in each group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI:Lane 3:AMI+TMZ:Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=4.△P ＜0.05，△△P ＜0.01 vs Lane 5.圖2 各組大鼠心肌bax、bcl－2與GAPDH mRNA含量

6 聯(lián)合給藥治療對(duì)心肌梗死周邊區(qū)COX－2、Bax、Bcl－2和cleaved caspase－3蛋白表達(dá)的影響

COX－2蛋白在假手術(shù)組的大鼠心肌組織中幾乎不表達(dá)。AMI組與sham組相比，COX－2蛋白表達(dá)升高(P＜0.01);parecoxib治療組和聯(lián)合治療組分別與AMI組相比，COX－2的表達(dá)均下降(P＜0.01);TMZ治療組COX－2與AMI組相比，表達(dá)變化不明顯(P＞0.05)，見(jiàn)圖3。

Figure 3.COX－2 and GAPDH protein levels in the infarct border zone of the rat heart in each group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI;Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=6.##P ＜0.01 vs Lane 1;＊＊P ＜0.01 vs Lane 2.圖3 各組大鼠心梗周邊區(qū)心肌COX－2和GAPDH蛋白含量

各組大鼠心肌組織中Bax、Bcl－2的蛋白表達(dá)變化趨勢(shì)與mRNA表達(dá)趨勢(shì)相似。AMI組與sham組相比，Bax/Bcl－2蛋白表達(dá)比例升高(P＜0.01);與sham組相比，parecoxib或TMZ單獨(dú)給藥治療時(shí)，Bax/Bcl－2的比例均下降(P＜0.05);而 parecoxib和TMZ聯(lián)合治療組能顯著逆轉(zhuǎn)AMI引起的Bax/Bcl－2表達(dá)比例增高(P＜0.05)，聯(lián)合給藥治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥治療，見(jiàn)圖4。

Cleaved caspase－3(CC－3)蛋白在假手術(shù)組的大鼠心肌組織中幾乎不表達(dá)。AMI組與sham組相比，cleaved caspase－3蛋白表達(dá)升高(P＜0.01);parecoxib治療組和TMZ治療組分別與AMI組相比，cleaved caspase－3的蛋白表達(dá)均下降(P＜0.01);聯(lián)合給藥治療組與AMI組相比，cleaved caspase－3蛋白表達(dá)下降(P＜0.01)，聯(lián)合給藥治療組分別與parecoxib治療組和TMZ治療組相比，cleaved caspase－3蛋白表達(dá)下降(P＜0.01)。聯(lián)合給藥治療抑制caspase－3蛋白表達(dá)的效果優(yōu)于分別單獨(dú)給藥治療，見(jiàn)圖5。

Figure 4.Bax，Bcl－2 and GAPDH protein levels in the infarct border zone of the rat heart in each group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI;Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=6.△P ＜0.05，△△P ＜0.01 vs Lane 5.圖4 各組大鼠心肌Bax、Bcl－2和GAPDH蛋白含量

Figure 5.Cleaved caspase－3(CC－3)and GAPDH protein levels in the infarct border zone of the rat heart in cach group.Lane 1:sham;Lane 2:AMI;Lane 3:AMI+TMZ;Lane 4:AMI+parecoxib;Lane 5:AMI+TMZ+parecoxib..n=6.△△P＜0.01 vs Lane 5.圖5 各組大鼠心梗周邊區(qū)心肌cleaced caspase－3(CC－3)和GAPDH蛋白含量

討 論

本實(shí)驗(yàn)利用大鼠模擬人急性心肌梗死模型，通過(guò)給予帕瑞昔布鈉和曲美他嗪，首次觀察到:帕瑞昔布鈉與曲美他嗪聯(lián)合給藥具有一定協(xié)同保護(hù)缺血心肌的作用，具體表現(xiàn)為改善心功能、縮小心肌梗死面積，其機(jī)制可能與共同抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

關(guān)于COX－2在各種病理狀態(tài)下發(fā)揮作用的研究由來(lái)已久。在腫瘤組織、腦組織和腎臟組織中均發(fā)現(xiàn)有缺血缺氧引起的誘導(dǎo)性COX－2表達(dá)持續(xù)增高［4－10］。但是關(guān)于COX－2在不同狀態(tài)下發(fā)揮的作用則爭(zhēng)論較大。在多種腫瘤組織中，抑制COX－2可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑制腫瘤形成的作用［4］。在缺血引起的腦組織損傷模型中，給予選擇性COX－2抑制劑或者敲除(knockout)COX－2基因，這種損傷作用會(huì)明顯減輕［6］。而在心肌組織中，Mobert等［7］在豚鼠缺血再灌注模型中使用COX－2抑制劑，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能方面的損傷均加重。但是更多的研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)性COX－2的表達(dá)增高對(duì)缺血心肌中發(fā)揮了不利的作用，抑制COX－2能有效地保護(hù)心?。?－11］。

在我們的實(shí)驗(yàn)中，大鼠冠脈左前降支結(jié)扎后，出現(xiàn)了心臟左前壁梗死，反映心肌收縮功能的LVSP、+dp/dtmax和反映舒張功能的 LVEDP、－dp/dtmax均顯著下降，以及出現(xiàn)明顯的心肌細(xì)胞凋亡。而且，AMI組與sham組相比，心肌中COX－2蛋白表達(dá)顯著增高(P＜0.01)，說(shuō)明 AMI能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞COX－2表達(dá)。帕瑞昔布鈉治療1周后，與AMI組相比，在降低COX－2蛋白表達(dá)的同時(shí)，心肌收縮功能(LVSP和+dp/dtmax)明顯恢復(fù)(P＜0.05)，心肌細(xì)胞DNA ladder條帶化程度顯著減弱，只是心肌梗死面積變化不明顯。由此我們推測(cè)，在大鼠急性心肌缺血早期，誘導(dǎo)產(chǎn)生的COX－2參與了心肌損傷的過(guò)程，發(fā)揮了加重?fù)p傷的作用，抑制COX－2能產(chǎn)生一定的心肌保護(hù)作用。

曲美他嗪是一種細(xì)胞保護(hù)劑，是目前唯一經(jīng)臨床多中心研究證實(shí)有抗心絞痛作用的代謝藥物［2］。它能夠在不引起血流動(dòng)力學(xué)改變或血管舒縮的前提下，在細(xì)胞水平發(fā)揮抗缺血的作用，主要表現(xiàn)為維持線粒體功能、增加ATP合成和對(duì)抗氧自由基損傷的作用［12］。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AMI大鼠接受曲美他嗪治療1周后，心肌的收縮功能、舒張功能、梗死面積和細(xì)胞凋亡率都有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，且差異均顯著(P＜0.05)。

帕瑞昔布鈉和曲美他嗪聯(lián)合給藥1周后，心肌梗死大鼠的心肌收縮功能(LVSP和+dp/dtmax)顯著增強(qiáng)(P＜0.05)，且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)治療(P＜0.05)。值得一提的是，帕瑞昔布鈉無(wú)法逆轉(zhuǎn)心肌的梗死面積，聯(lián)合給藥治療后梗死面積顯著減小，且效果優(yōu)于曲美他嗪?jiǎn)为?dú)給藥治療(P＜0.05);帕瑞昔布鈉不能明顯改善心肌舒張功能，聯(lián)合給藥治療后也顯著改善(P＜0.05)。由此我們推測(cè)，帕瑞昔布鈉與曲美他嗪聯(lián)合治療在心肌缺血急性期具有一定的協(xié)同保護(hù)缺血心肌的作用。

在我們的實(shí)驗(yàn)中，心肌梗死大鼠的心肌細(xì)胞發(fā)生了明顯的凋亡，同時(shí)，死亡受體通路中的caspase－3活化程度顯著增高(P＜0.01)，活化態(tài)的caspase－3(cleaved caspase－3，CC－3)蛋白表達(dá)也顯著升高(P＜0.01);線粒體信號(hào)通路中Bax/Bcl－2 mRNA和蛋白表達(dá)比例也增高(P＜0.01)。聯(lián)合給藥治療1周后，細(xì)胞凋亡被明顯抑制，與此同時(shí)，caspase－3的活性程度明顯降低(P＜0.05)，CC－3蛋白表達(dá)下降(P＜0.01)，Bax/Bcl－2 mRNA和蛋白表達(dá)比例均下降(P＜0.05)，且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)給藥治療。由此可知，曲美他嗪和帕瑞昔布鈉聯(lián)合治療在死亡受體通路和線粒體通路引發(fā)的細(xì)胞凋亡中，均具有一定的協(xié)同抑制細(xì)胞凋亡作用。這可能是聯(lián)合給藥治療發(fā)揮心肌保護(hù)作用的機(jī)制之一。但是COX－2抑制劑以及聯(lián)合曲美他嗪保護(hù)心肌組織的具體機(jī)制，尚需更多的實(shí)驗(yàn)加以探明，在此提出一些可能的建議:(1)諸多實(shí)驗(yàn)證實(shí)，COX－2能通過(guò)改變心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣循環(huán)，改變心肌組織的變力狀態(tài)(inotropic state)，進(jìn)而改變心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能［13］;(2)前列腺素(prostaglandins，PGs)的生成和釋放能夠引起炎性因子和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增高，抑制COX－2可以抑制PGs的生成，并最終減輕炎癥滲出和損傷［14］;(3)COX－2介導(dǎo)的氧化損傷已經(jīng)被證實(shí)對(duì)心肌組織的功能和結(jié)構(gòu)有十分不利的影響［15］。

綜上所述，我們證實(shí)曲美他嗪和帕瑞昔布鈉聯(lián)合治療對(duì)急性心肌梗死大鼠的心臟具有一定的協(xié)同保護(hù)作用。這對(duì)研究選擇性COX－2抑制劑在急性心肌缺血性疾病的作用，具有十分重要的意義，為缺血性心肌病的治療提供了新的思路。

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