替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床觀察

李冬云 黃昌杰 王湘萍 湛永滋 黃劍鋒 鄧 艷 李 黎

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外資料顯示，受飲食習(xí)慣和環(huán)境變化的影響，大腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，有近一半大腸癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此類患者因失去再手術(shù)及放療的機(jī)會(huì)，因此化療已成為常規(guī)的治療手段。探索臨床療效較好、安全性更高、更適合復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的化療方案具有積極意義。2010年12月至2011年8月，我科使用新一代的抗腫瘤藥物替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性大腸癌共48例，效果滿意，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的大腸癌患者48例，其中男性32例，女性16例，年齡32～65歲，平均43.6歲;結(jié)腸癌31例，直腸癌17例;28例曾行根治術(shù)，15例行姑息性切除或單純改道術(shù)，5例未手術(shù);合并肝轉(zhuǎn)移20例，肺轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移3例，腹盆腔轉(zhuǎn)移8例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例。全組均曾應(yīng)用5-Fu為主的方案化療(包括輔助化療)，且距本次化療時(shí)間≥4周。所有入選病例心、肝、腎功能及血液學(xué)檢查均無(wú)明顯異常;無(wú)同時(shí)使用其它化療藥物或抗癌藥物;Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60分;預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;所有患者均簽署治療同意書。

1.2 治療方法

口服替吉奧膠囊40～60mg/次，早、晚飯后各服用1次，d1～14;奧沙利鉑注射液130mg/m2加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注2h，d1。21d為1周期，至少治療2個(gè)周期。同時(shí)給予昂丹司瓊等鎮(zhèn)吐、維生素B1、B6、鈣鎂劑等輔助治療。化療過(guò)程中，每周行血常規(guī)檢查1次，當(dāng)白細(xì)胞低于2.0×109/L時(shí)，予粒細(xì)胞集落刺激因子處理。囑咐患者忌食冷飲及注意保暖。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、無(wú)效(PD)。有效率(RR)為CR+PR。毒性評(píng)價(jià)按NCI(美國(guó)國(guó)立癌癥研究所)抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ度。疾病相關(guān)癥狀改善(DRSI):腫脹改善、鎮(zhèn)痛劑減少、疼痛減輕按KPS評(píng)分提高情況評(píng)定:治療后較治療前增加≥40分為明顯改善，增加≥20分為改善，變化＜10分為穩(wěn)定，減少≥20分為下降。

2 結(jié)果

本組共完成221個(gè)周期化療(6周期12例，5周期13例，4周期19例，2周期4例)。48例均可評(píng)價(jià)近期療效和毒副反應(yīng)。

2.1 近期療效

全組患者化療后，CR 3例(6.25%)，PR 18例(37.5%)，SD 17例(35.42%)，PD 10 例(20.83%)。有效率(RR)為43.75%。臨床獲益率(CR+PR+SD)79.17%。其中結(jié)腸癌患者有效率為51.61%(16/31)，直腸癌患者為41.18%(7/17)。根治術(shù)后患者為71.43%(20/28)，姑息性切除或單純改道術(shù)后患者為53.33%(8/15)，未手術(shù)患者為20.00%(1/5)。各轉(zhuǎn)移部位的有效率如下:肝轉(zhuǎn)移35.00%(7/20)，肺轉(zhuǎn)移25.00%(3/12)，骨轉(zhuǎn)移0%(0/3)，腹盆腔轉(zhuǎn)移37.50%(3/8)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40.00%(2/5)。DRS I情況:大部分患者治療后癥狀改善，KPS評(píng)分明顯提高(由原來(lái)平均70分增至90分)。10例明顯改善，23例改善，10例穩(wěn)定，5例下降。

2.2 毒副反應(yīng)

主要表現(xiàn)為血液毒性、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性及口腔黏膜炎等，詳見表1。血液學(xué)毒性以白細(xì)胞減少為主，其次是貧血、血小板減少;胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐、腹瀉為主;神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要是周圍神經(jīng)感覺異常，主要表現(xiàn)為肢端感覺異常和遲鈍，遇冷加重，一般可自行恢復(fù)。其他毒副反應(yīng)發(fā)生率較低。上述毒副反應(yīng)均為I～Ⅲ度，經(jīng)對(duì)癥處理消失或緩解。無(wú)1例因毒副反應(yīng)而終止治療。

表1 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性大腸癌的毒副反應(yīng)情況

3 討論

大腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，其根治術(shù)后約50%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，化療是復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性大腸癌主要治療手段。在治療大腸癌的常規(guī)化療方案中，5-Fu是核心藥物，但5-Fu極易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶快速降解而失活，半衰期只有10～20min，在各種組織中均勻分布，毒副反應(yīng)較大，故直接影響其抗癌效應(yīng)［1，2］。

替吉奧膠囊屬第二代5-Fu類抗癌藥物，是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1∶1.4∶1摩爾比組成的復(fù)方制劑。其活性成份替加氟是氟尿嘧啶的一種口服前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。吉美嘧啶、奧替拉西鉀是生化調(diào)節(jié)劑，通過(guò)發(fā)揮對(duì)酶的抑制作用使替加氟在血液和腫瘤組織中生成的5-Fu的有效濃度保持更長(zhǎng)的時(shí)間，并減輕5-Fu的胃腸道反應(yīng)。吉美嘧啶通過(guò)抑制5-Fu代謝酶的活性抑制替加氟分解，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持血液和腫瘤組織中氟尿嘧啶的有效濃度。奧替拉西鉀口服給藥后在胃腸組織中有很高的分布濃度，能阻斷氟尿嘧啶的磷酸化，降低胃腸道反應(yīng)的同時(shí)，對(duì)5-Fu的抗腫瘤作用無(wú)明顯影響［4］。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，以DNA為靶點(diǎn)，由鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來(lái)阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用［5］。奧沙利鉑的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制均較順鉑輕，無(wú)腎毒性，抗癌譜更廣。有研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合化療對(duì)進(jìn)展與轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌療效明顯，是目前治療結(jié)、直腸癌療效最佳的藥物之一［6］。

本組以替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性大腸癌48例，有效率為43.75%，臨床獲益率79.17%。這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［7］。其毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液毒性、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性及口腔黏膜炎等，但均為I～I(xiàn)II度，可耐受，均經(jīng)對(duì)癥處理后很快恢復(fù)。大部分患者治療后癥狀改善，KPS評(píng)分明顯提高。

綜上，替吉奧膠囊作為一種新藥，聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性大腸癌是有效和安全的，患者的生存質(zhì)量得以提高，在臨床應(yīng)用中有一定的優(yōu)越性，但其遠(yuǎn)期生存率有待于進(jìn)一步研究和觀察。

［1］ Malet-Martino M，Martino R.Clinical studies of three oral prodrugs of 5-fluorouracil(capecitabine，UFT，S-1):a review［J］.Oncologist，2002，7(4)∶288-323.

［2］ 潘啟超，胥 彬.腫瘤藥理學(xué)與化學(xué)治療學(xué)［M］.第2版.鄭州:河南醫(yī)科大學(xué)出版社，2000∶608.

［3］ Tanaka F，F(xiàn)ukuse T，Wada H，et al.The history，mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents［J］.Curr Pharm Biotechnol，2000，1(2)∶137-164.

［4］ 孫 燕，石元?jiǎng)P.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007∶846-847.

［5］ Yamada Y，Tahara M，Miya T，et al.Phase I/II study of oxali-platin with oral S-1 as fist-line therapy for patients with meta-static colorectal cancer［J］.British Journal of Cancer，2008，98∶1034-1038.

［6］ 孫淑娟，宋印利.草酸鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、醛氫葉酸治療晚期結(jié)、直腸癌的臨床觀察［J］.腫瘤防治研究，2008，35(7)∶521-523.

［7］ 劉偉先，趙 靚，劉 晶，等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的療效觀察［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14(24)∶54-55.