低分子肝素在冠脈造影和PCI術(shù)中抗凝的有效性和安全性研究

魏友平，高招波，范劍峰，鄭春華，萬明勇，張春花，熊旭華，涂群芳

南昌市第一醫(yī)院心內(nèi)二科，江西南昌 330008

低分子肝素（LMWH）在冠心病治療中的作用已得到充分的肯定。多項(xiàng)國際多中心臨床研究均已顯示，對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者應(yīng)用低分子肝素（LMWH）較靜脈普通肝素（UFH）治療效果更佳，然而在冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）中以LMWH取代靜脈UFH是否可行，目前尚無定論。本文主要探討LMWH在冠心病冠脈造影和PCI中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2006～2009年290例單獨(dú)行冠脈造影或同時(shí)需行PCI術(shù)的患者列為研究對(duì)象。按是否使用LMWH將患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組使用LMWH，對(duì)照組使用UFH，主要排除標(biāo)準(zhǔn)為低分子肝素使用有禁忌者。實(shí)驗(yàn)組140例中，男85例，女 55 例，年齡（66.50±0.36）歲；對(duì)照組 150 例，男 89例，女61例，年齡（69.50±0.96）歲。兩組患者在高血壓、糖尿病、高脂血癥、急性心肌梗死、冠心病外科治療（CABG）等病史的例數(shù)分布方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 入選患者一般資料比較（例）

1.2 研究方法

①冠脈造影術(shù)及PCI治療操作同常規(guī)。②在動(dòng)脈穿刺成功后經(jīng)鞘管給予普通肝素5000 U或低分子肝素0.5 mg/kg。冠脈造影后需要進(jìn)行PCl術(shù)的患者，對(duì)照組補(bǔ)充肝素至100 U/kg，如手術(shù)時(shí)間超過2 h，對(duì)照組追加肝素3000 U，實(shí)驗(yàn)組追加低分子肝素至0.25 mg/kg。③術(shù)后實(shí)驗(yàn)組即刻拔除動(dòng)脈鞘管，平臥12 h；對(duì)照組在術(shù)后4 h測激活凝血時(shí)間（ACT）＜180 s時(shí)拔管，拔管后再平臥12 h。④術(shù)中不監(jiān)測抗凝。⑤其他治療：抗血小板藥物，術(shù)前3 d給予阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d，或術(shù)前24 h給予負(fù)荷量的氯吡格雷300 mg及阿司匹林300 mg；長期服用氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林100 mg/d。金屬裸支架術(shù)后至少服用6個(gè)月、藥物涂層支架術(shù)后至少服用1年。其他藥物如β受體阻滯劑、ACEI等及其他常規(guī)治療根據(jù)病情決定，術(shù)后肝素的應(yīng)用視病情而定。⑥評(píng)價(jià)住院期間和介入治療后30 d臨床終點(diǎn)事件（主要終點(diǎn)事件為心源性死亡、心肌梗死、急診血運(yùn)重建、中風(fēng)；次要終點(diǎn)事件為假性動(dòng)脈瘤、血腫、出血事件）的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠脈造影及PCI情況

介入手術(shù)均在2 h內(nèi)完成，手術(shù)成功率為100%。兩組患者冠脈造影及PCI術(shù)中均無急性血管閉塞和緊急冠脈血運(yùn)重建。見表2。

2.2 兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較

介入治療后30 d內(nèi)，對(duì)照組動(dòng)脈穿刺部位的假性動(dòng)脈瘤6例，實(shí)驗(yàn)組2例；皮下血腫對(duì)照組13例，實(shí)驗(yàn)組4例；兩項(xiàng)次要終點(diǎn)事件發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組分別為1.43%（2/140）、2.86%（4/140），對(duì)照組分別為 4.00%（6/150）、8.67%（13/150），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組住院期間有 1例患者發(fā)生了非ST段抬高性心肌梗死，主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率為0.67%（1/150），實(shí)驗(yàn)組為0，低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）應(yīng)用普通肝素（UFH）抗凝治療已有近50年歷史，臨床實(shí)踐充分證明了其有效性。80年代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛（UA）/急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和STEMI有著相同的病理基礎(chǔ)，提示UA/NSTEMI抗凝治療的必要性。大量臨床研究證實(shí)，UA/NSTEMI應(yīng)用UFH抗凝治療可進(jìn)一步降低早期（＜5 d）心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（降低56%）[1]，奠定了UFH在UA/NSTEMI治療中的地位。2002年ACC/AHA UA/NSTEMI治療指南提出，UA/USTEMI的抗凝治療使用低分子肝素（LMWH）治療優(yōu)于普通肝素（UFH）。2007年ACC/AHA和ESC UA/NSTEMI治療指南[2-3]以及2007 ACC/AHA STEMI[4]治療指南更新了對(duì)低分子肝素的推薦，應(yīng)用建議更加具體、明確地推薦依諾肝素作為ACS抗凝治療藥物。

表2 冠脈造影及PCI情況（例）

表3 終點(diǎn)事件發(fā)生率比較[n（%）]

LMWH優(yōu)于UFH的藥效學(xué)特性為：①抗凝作用穩(wěn)定，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系，不需要定期監(jiān)測抗凝強(qiáng)度。②抗凝作用具有可預(yù)測性，組織因子旁路抑制劑（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是肝素類藥物預(yù)防血栓形成的主要機(jī)制，有研究顯示，連續(xù)使用UFH 5 d后，UFH促進(jìn)TFPI釋放的作用完全消失，而依諾肝素具有持續(xù)穩(wěn)定的促進(jìn)TFPI釋放作用[4-5]。③肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低，依諾肝素激活血小板和與血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）結(jié)合的能力顯著弱于UFH，較少引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥[6]。④對(duì)血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH，依諾肝素受PF4影響顯著小于UFH，不影響凝血塊內(nèi)血小板的清除，對(duì)于富含血小板的血栓，依諾肝素抗凝作用優(yōu)于UFH[7]。這是依諾肝素對(duì)ACS抗凝作用強(qiáng)于UFH的機(jī)制之一。

因?yàn)閁FH有著不可預(yù)料的劑量反應(yīng)、出血及其他不良反應(yīng)，動(dòng)搖著其在PCI術(shù)中抗凝的地位。LMWH抗Ⅹa活性較UFH高，主要是通過阻斷凝血因子Ⅹa活性抗凝，有更強(qiáng)的抗凝作用；抗凝活性更容易預(yù)測，抗凝效果相對(duì)穩(wěn)定；引起出血的危險(xiǎn)性降低。已有研究顯示，在導(dǎo)管介入手術(shù)中以靜脈注射LMWH代替UFH抗凝可能是安全的。

2002年AHA/ACC最新的PCI指南建議術(shù)中用UFH抗凝。但應(yīng)用LMWH在冠脈造影和PCI術(shù)中抗凝目前在國內(nèi)少數(shù)醫(yī)院開展。LMWH在冠心病治療中的作用已經(jīng)得到了充分的肯定。多項(xiàng)國際多中心臨床研究均已顯示，對(duì)于ACS患者應(yīng)用LMWH較靜脈UFH有更佳的治療效果，然而在冠心病PCI術(shù)中以LMWH取代靜脈UFH是否可行，目前尚無定論。

Collet等[8]的首先報(bào)道451例UA/USTEMI患者在PCI前至少48 h開始皮下注射LMWH，在距最后1次皮下注射LMWH的8 h內(nèi)完成PCI術(shù)，術(shù)中不再追加UFH或LMWH。結(jié)果顯示，最后1次應(yīng)用依諾肝素8 h內(nèi)抗Ⅹa活性是穩(wěn)定的，PCI后未發(fā)生院內(nèi)急性閉塞或急性血運(yùn)重建事件，該研究初步顯示LMWH用于PCI可能較為安全；且療效優(yōu)于低劑量的UFH。Madan等[9]研究表明，依諾肝素在心血管不良事件（MACE）及出血的發(fā)生率（8%，5%）上少于普通肝素（14%，10%），但兩者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中，在介入手術(shù)經(jīng)鞘管彈丸式推注LMWH，入選后30 d內(nèi)兩組術(shù)后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，對(duì)照組終點(diǎn)事件的發(fā)生率為0.67%，高于實(shí)驗(yàn)組（0），但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組動(dòng)脈穿刺部位的假性動(dòng)脈瘤6例，皮下血腫13例；實(shí)驗(yàn)組動(dòng)脈穿刺部位的假性動(dòng)脈瘤2例皮下血腫4例，均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

由此可見，LMWH在冠脈造影和PCI術(shù)中應(yīng)用安全，且明顯減少假性動(dòng)脈瘤、血腫及出血并發(fā)癥。該研究方案具有一定的可行性。近年來有許多因心臟介入術(shù)后較長時(shí)間臥床而并發(fā)肺栓塞致死的報(bào)道，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后立即拔除動(dòng)脈鞘管，縮短了臥床時(shí)間，減少了血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)減少了壓迫止血的時(shí)間，減輕了醫(yī)務(wù)人員勞動(dòng)強(qiáng)度，具有較好的應(yīng)用前景。本研究結(jié)果初步顯示了LMWH在冠脈造影和PCI術(shù)中抗凝的有效性和安全性。當(dāng)然，這還需要更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Cohen M,Adams PC,Parry G,et al.Combination antithrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q-wave infarction in nonprior aspirin users.Primary end points analysis from the ATACS trial.Antithrombotic Therapy in acute coronary syndromes research group[J].Circulation,1994,89(1):81-88.

[2]Albert N,American College of Cardiology,American Heart Association.Non-ST segment elevation acute coronary syndromes:treatment guidelines for the nurse practitioner[J].J Am Acad Nurse Pract,2007,19(6):277-289.

[3]Ferguson JJ,Wilson JM,Diez J.Antithrombotic therapy and the transition to the catheterization laboratory in UA/NSTEMI[J].Minerva Cardioangiol,2007,55(5):529-556.

[4]Mousa S,Kaiser B.Tissue factor pathway inhibitor in thrombosis and beyond:role of heparin[J].Drugs of the Future,2004,29(7):751-766.

[5]Tobu M,Ma Q,Lqbal O,et al.Comparative tissue factor pathway inhibitor release potential of heparin[J].Clin Appl Thromb Haemost,2005,11(1):37-47.

[6]Greinacher A.Heparin-induced thrombocytopenia:frequency and pathogenesis[J].Pathophysiol Haemost Thromb,2006,35(1-2):37-45.

[7]Weitz JI.Low-molecular-weight heparins[J].N Engl J Med,1997,337(10):688-698.

[8]Collet JP,Montalescot G,Lison L,et al.Percutaneous coronary intervention after subcutaneous enoxaparin pretreatment patients with unstable angina pectoris[J].Circulation,2001,103(5):658-663.

[9]Madan M,Radhakrishnan S,Reis M,et al.Comparison of enoxaparin versus heparin during elective percutaneous coronary intervention performed with either eptifibatide or tirofiban(the ACTION Trial)[J].Am J Cardiol,2005,95(11):1295-1301.