口腔崩解片崩解時限檢查的方法學(xué)研究及蒙藥制劑研發(fā)中的應(yīng)用展望

唐廣玉 趙 婷

(內(nèi)蒙古蒙藥股份有限公司，內(nèi)蒙古通遼028007)

口腔崩解片(Orally disintegrating tablets，簡稱ODT)是一種新型口服劑型。它是用微囊包裹藥物，再添加甘露醇、山梨醇等易溶性輔料制成口服釋藥系統(tǒng)。該類制劑可在無水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進(jìn)入消化道，可通過口腔黏膜內(nèi)部分吸收及體內(nèi)吸收進(jìn)入代謝過程。ODT與普通片劑相比，具有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。

參照國外已上市的口腔崩解片的檢測方法及國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于口腔崩解片的相關(guān)會議紀(jì)要，我們以蘇冰口腔崩解片為例對崩解時限檢測作了相關(guān)研究。

我們選擇崩解試驗(yàn)裝置的目標(biāo)是裝置簡單，操作簡便，盡可能地模擬藥物在口腔中的崩解情況。

1 材料與儀器

材料:蘇冰口腔崩解片，由北京榮達(dá)佳醫(yī)藥技術(shù)有限公司提供。(中試樣品，片重 0.188g，批號 20030412、20030415、20030418;片重 0.38g，批號 051017、051019、051021。)

儀器裝置:智能型片劑崩解儀(取用玻璃燒杯)，中性玻璃試管(內(nèi)徑15mm～21.5mm)6支，不銹鋼金屬篩網(wǎng)(24目)1張，篩孔內(nèi)徑約600μm。

2 檢測方法的設(shè)定

考慮到口腔的生理環(huán)境，溫度為大約37℃(±)，正常情況下口腔唾液量約在2ml左右，唾液的pH值約為5.6～7.6(平均6.8)，唾液的主要成分為水，占99%以上。我們將崩解試驗(yàn)溫度定為37℃ ±1℃，溶劑為水，溶劑量為2ml。即取37℃ ±1℃的水2ml放于中性玻璃試管中，取本品6片，分別置于上述試管中，放入后立即計時，直至片劑在試管中崩解完全，停止計時。

試管口徑的選擇:分別精密量取37℃ ±1℃的水2ml，置于內(nèi)徑為15mm、18mm、21.5mm的中性玻璃試管中，取本品3片(片徑14mm)，分別置于上述試管中，放入后立即計時，直至片劑在試管中崩解完全，停止計時。

結(jié)果見表1。

結(jié)果表明:試管內(nèi)徑在15mm～21.5mm范圍內(nèi)變化對片劑崩解影響不大。

方法一

檢查法:崩解儀燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃ ±1℃的水，玻璃試管中加水2ml，溫度為37℃ ±1℃，將試管浸于燒杯中，以此模擬口腔的生理環(huán)境。將供試品1片，放入裝有上述溶劑的試管中，放入后立即開始計時，直至片劑在試管中崩解完全(無氣泡產(chǎn)生)，停止計時;將試管中的溶液(蘇冰口腔崩解片于2ml水中崩解后呈近透明的有乳光溶液)傾于24目篩網(wǎng)(篩孔內(nèi)徑小于710μm)上，檢測其溶解后的顆粒度。崩溶過程中，試管相對處于靜態(tài)，以此模擬口崩片在口腔中自然崩解的狀態(tài)。

取本品6片，分別置于上述裝置中，放入后立即計時，直至片劑在試管中崩解完全，停止計時并以篩網(wǎng)檢測。崩解過程中，試管靜置。各片均應(yīng)1分鐘內(nèi)崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片，按上述方法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定(參考中國藥典2010年版一部附錄Ⅻ A崩解時限檢查法)。

表2 蘇冰口腔崩解片崩解時限試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，不同片重各3批供試品崩解時限均符合規(guī)定，且具有較好的重現(xiàn)性。

因本品為近乎全水溶制劑，崩解完全后，為均勻的乳狀液、無聚集物，溶液經(jīng)24目(約600μm)篩網(wǎng)檢測，無細(xì)小顆粒出現(xiàn)，故考慮將篩網(wǎng)檢測控制粒度不列入檢測方法中。

方法二

檢查法:玻璃試管中加水2ml，溫度為37℃ ±1℃，將試管放于試管架上。將供試品1片，放入裝有上述溶劑的試管中，放入后立即開始計時，直至片劑在試管中崩解完全(無氣泡產(chǎn)生)，停止計時;將試管中的溶液傾于24目篩網(wǎng)上，檢測其溶解后的顆粒度。崩溶過程中，試管相對處于靜態(tài)，以此模擬口崩片在口腔中自然崩解的狀態(tài)。

取本品6片，分別置于上述裝置中，放入后立即計時，直至片劑在試管中崩解完全，停止計時并以篩網(wǎng)檢測。崩解過程中，試管靜置。各片均應(yīng)1分鐘內(nèi)崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片，按上述方法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定(參考中國藥典2005年版一部附錄Ⅻ A崩解時限檢查法)。

表3 蘇冰口腔崩解片崩解時限試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明:3批供試品崩解時限均符合規(guī)定。

溶液經(jīng)24目篩網(wǎng)檢測，無細(xì)小顆粒出現(xiàn)，故考慮將篩網(wǎng)檢測控制粒度不列入檢測方法中。

從表2、表3可行看出，方法一、方法二均顯示有較好的重現(xiàn)性，說明1分鐘內(nèi)水溫隨室溫的變化不會影響片劑的崩解。

3 檢測方法的確定

通過上述試驗(yàn)方法的考查，最終檢測方法確定為:取口腔崩解片6片，分別置裝有2ml、37℃ ±1℃水的試管中，放入后立即計時，直至片劑在試管中崩解完全，停止計時。崩解過程中，試管處于相對靜態(tài)。各片均應(yīng)1分鐘內(nèi)崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片，按上述方法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

4 討論

按照口腔崩解片應(yīng)在1分鐘內(nèi)完全崩解、粒度應(yīng)通過二號篩，介質(zhì)一般用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37℃、靜置法等國際標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，我們對口腔崩解片崩解時限檢測裝置及操作方法進(jìn)行了驗(yàn)證。同時，我們還采用志愿者進(jìn)行了人體適應(yīng)性試驗(yàn)，完成了36例的志愿者人體適應(yīng)性試驗(yàn)，就崩解時間、口感問題作出回答。結(jié)果表明:片劑能在1分鐘內(nèi)崩解完全，同時崩解后在口腔內(nèi)無砂礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性。

口腔崩解片是一種新型口服劑型，它可在無水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進(jìn)入消化道，可通過口腔黏膜內(nèi)部分吸收及體內(nèi)吸收進(jìn)入代謝過程。與普通片劑相比，具有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)。目前在化學(xué)藥制劑中作為新型給、釋藥制劑已得到廣泛的開發(fā)應(yīng)用，中藥的開發(fā)也通過對藥物成分的篩選正在嘗試應(yīng)用。蒙藥藥物成分多樣，對常見病、多發(fā)病的治療有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，一些特色藥材的活性成分研究也取得了可喜的進(jìn)展，對心腦血管疾病等臨床急癥治療有特色的蒙藥深度開發(fā)成口腔崩解片，不僅使蒙藥的研發(fā)生產(chǎn)與藥物制劑新技術(shù)接軌，新型給、釋藥系統(tǒng)的應(yīng)用也能更好的發(fā)揮蒙醫(yī)藥臨床優(yōu)勢。

［1］國家藥典委員會編.中國藥典2010年版一部、二部［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

［2］柳松.口腔崩解片的研制進(jìn)展［J］.中國藥學(xué)，2005，14(11):12

［3?葉詠年.口服藥物速釋系統(tǒng)進(jìn)展［J］.天津藥學(xué)，2001，13(1):1.

［4］平其能.口腔崩解片的研究及開發(fā)［J］.中國醫(yī)藥技術(shù)與市場，2004，4(4):13.

［5］ITO A，SUGIHARA M.Development of oral dosage form for eldyery patients:useof agar as base of rapidly disintegrating oraltablets［J］.Biol Pharm Bull，1996，44(11):2132.