N-雜環(huán)卡賓催化Stetter反應的研究進展

謝益明，吳 杰，晁雪靜

(蘭州理工大學石油化工學院，甘肅 蘭州 730050)

1 引言

卡賓又名碳烯，是亞甲基及其衍生物的總稱，是有機反應過程中形成的不同于正、負碳離子的另一類缺電子的活性中間體。雖然光譜研究已經(jīng)證明了游離卡賓的存在，但是由于其在大多數(shù)條件下反應活性高、壽命短，因而難以分離和表征。此外，游離卡賓的高活性和低反應選擇性也常常限制了其在有機化學中的應用。20世紀中期，化學工作者即開始了卡賓的研究工作[1]，其中許多早期的實驗室工作是由Skell完成的[2]。1964年，F(xiàn)ischer等[3]首次將卡賓引入到無機和金屬有機化學中，此后金屬卡賓在有機合成和大分子化學中得到了廣泛的應用。1968年，Wanzlick等[4]和?fele[5]合成了N-雜環(huán)卡賓(N-Heterocyclic carbene，NHC)的金屬絡合物，但他們并未分離出游離的NHC，僅限于金屬絡合物的研究。1991年，Arduengo等[6]首次成功分離得到了第一個穩(wěn)定的N-雜環(huán)卡賓——咪唑-2-碳烯，立即引起了化學界極大的關注，推動了NHC化學的迅速發(fā)展。卡賓不再僅僅是原有意義上那種不可捕獲的活性中間體。隨后，人們通過結(jié)構修飾與改造，不斷地設計、合成了多種NHC化合物。

在卡賓家族中，NHC由于其結(jié)構的特殊性，一直是卡賓化學工作者的關注熱點[7]。NHC具有比普通碳卡賓更穩(wěn)定的化學結(jié)構，并且具有毒性小、給電子能力強、空間和電子效應很容易通過改變氮原子上取代基進行調(diào)控等特點，其性質(zhì)類似于富電子的膦配體，且具有良好的熱穩(wěn)定性、耐水性和耐氧化性，在許多情況下可以代替不穩(wěn)定的膦配體應用于催化反應中。近年來，NHC已成為有機化學家們研究的熱點之一，其在催化反應中的應用也越來越廣泛，如催化安息香縮合反應[8]、酮與安息香類型化合物反應[9]、醇與醛反應[10]、醛與亞胺反應[11]、不飽和醛與酮反應[12]、酯基交換反應[13，14]、聚合反應[15]、Stetter反應[16，17]等，特別是在安息香縮合反應、分子內(nèi)不對稱Stetter反應的催化中取得了很好的效果。NHC作為有機合成化學的優(yōu)良催化劑，已在諸多有機小分子催化的反應中扮演著重要的角色[18]。作者在此對近年來NHC催化Stetter反應的研究成果及在天然產(chǎn)物合成中的應用進展作一概述。

2 N-雜環(huán)卡賓催化的Stetter反應

2.1 Stetter反應簡介

醛經(jīng)過極性反轉(zhuǎn)后所形成的卡賓與α，β-不飽和酮、酯、腈等發(fā)生1，4-加成并得到相應的1，4-二羰基化合物的反應，稱之為Stetter反應[19]。NHC催化Stetter反應的機理首先是由噻唑鹽經(jīng)堿去質(zhì)子得到NHC，然后NHC對醛進行極性反轉(zhuǎn)，再與α，β-不飽和酮、酯和腈等發(fā)生1，4-加成，分別得到γ-二酮、4-氧代羧酸酯和4-氧代腈等。Stetter反應找到了一條新的催化途徑來合成1，4-雙官能團分子，該反應可以由多種噻唑鹽催化完成。Stetter反應通常分為分子間的Stetter反應、分子內(nèi)的Stetter反應、聚合物支撐的Stetter反應和Stetter-Paal-Knorr反應等類型。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，Stetter反應已經(jīng)成為有機化學中最重要的合成反應之一，并且在很多天然產(chǎn)物、藥物以及新型材料的合成中起到了關鍵的作用[20]。

2.2 分子間的Stetter反應

在分子間的Stetter催化循環(huán)反應中，醛通過卡賓的活化，得到Breslow中間體，隨后，?；庪x子親核進攻Michael受體。對于直鏈型的醛，產(chǎn)率通常在60%～80%，α-取代的脂肪醛產(chǎn)率較低，含有共軛或孤立雙鍵的不飽和醛和含孤立三鍵的醛效果一樣。大部分α，β-不飽和酮都可以作為合成1，4-二酮的受體，芳香酮和雜環(huán)的α，β-不飽和酮尤為合適。這種方法在有機中間體和各種天然產(chǎn)物的合成中已經(jīng)得到了廣泛的應用。

1989年，Enders研究小組[21]首次嘗試了不對稱的分子間Stetter反應，并研究了手性噻唑鹽(化合物1)等作為催化劑的情況。正丁醛(化合物2)和查爾酮(化合物3)在兩相體系中反應得到ee值為39%的1，4-二酮(化合物4)，但產(chǎn)率很低，僅有4%(圖1)。噻唑钅翁鹽和三唑钅翁鹽在Stetter反應中的催化活性一直都很低。在非對映選擇性的Stetter反應中，三唑钅翁鹽表現(xiàn)出一定的催化活性。某些情況下，可以觀測到它們和Michael受體形成穩(wěn)定的加合物，這可能是它們催化活性低的原因。

圖1 不對稱的分子間的Stetter反應

2.3 分子內(nèi)的Stetter反應

1995年，Ciganek[22]報道了分子內(nèi)的Stetter反應。2-甲?；窖趸投顾狨?化合物6，n=1)和2-甲?；窖趸┧狨?化合物6，n=0)被證明是Stetter反應中反應活性較高的反應物(圖2)?？赡苁怯捎陟氐脑颍磻锏幕钚栽鰪娏?。這些反應通常在三乙胺作為堿的條件下發(fā)生。催化劑的活性常通過DMF的作用提高。為了比較NHC催化劑的效率，由水楊醛的衍生物(化合物6，R1=H)環(huán)化得到相應的苯并二氫吡喃(化合物7)，同時這也成為了一個基準反應。首次報道出來時，很少有人關注這一重要的反應。

圖2 分子內(nèi)的Stetter反應

2002年，Kerr等[23]取得了重大的進展。用20%(mol)的氨基酸茚醇派生的三唑钅翁鹽(化合物8)或苯丙氨酸派生的三唑钅翁鹽(化合物9)作為催化劑時，可以得到ee值82%～97%和產(chǎn)率63%～95%的不同的苯并二氫吡喃及其氮雜、硫代和其它雜環(huán)類物質(zhì)(化合物11)(圖3)。可是，反應只能用(E)-烯烴作為Michael受體，因為只有這種構型的活性足夠高。使用催化劑(R)-9時，受體的γ-位上缺少雜原子的脂肪族可以作為反應物。由于構型自由度增大，Michael受體的親電性增大，使得形成相應的環(huán)烷酮類成為可能。

圖3 高立體選擇性催化的分子內(nèi)Stetter反應

Moore等[24]、Nakamura等[25]研究發(fā)現(xiàn)，催化劑苯環(huán)上的取代基是一個決定性因素。研究表明，β，β-二取代的底物(化合物13)反應生成相應的環(huán)化物(化合物14)，N-五氟苯基取代的催化劑(R，S)-12最有效(圖4)，ee值達到99%。含多種雜環(huán)原子的醛類，如含氧和硫等，很容易和Michael受體反應。(E)-構型體與相應的(Z)-構型體作為反應物，能得到幾乎同等的高產(chǎn)率及ee值。生成的六元環(huán)類化合物已被證明是一種極具挑戰(zhàn)性的目標分子，只有活性很強的反應物，例如酮類Michael受體才能達到較可觀的產(chǎn)率，且ee值可達99%。

圖4 四元立體中心的Stetter反應

2.4 聚合物支撐的Stetter反應

Enders等[26]首次提出了固定NHC催化劑。Yadav等[16]用分散在氧化鋁表面的噻唑鹽在微波促進下進行Stetter反應，在無溶劑條件下，脂肪醛、芳香醛和雜環(huán)醛與α，β-不飽和酮能得到較高產(chǎn)率的相應1，4-二酮。Barrett等[27]以噻唑(化合物15)為原料，通過開環(huán)復分解聚合反應(ROMP)合成了一種凝膠支撐的噻唑碘钅翁鹽(化合物17)(圖5)，它被成功應用于Stetter反應中，并能得到高產(chǎn)率、高純度的產(chǎn)物。

圖5 噻唑碘钅翁鹽的合成反應

Raghavan等[28]、Kobayashi等[29]報道了負載在樹脂上的α，β-不飽和羰基化合物(化合物18)在Stetter反應中的研究(圖6)。許多1，4-二酮(化合物20)可從固相中分離得到，這種方法的適用性非常廣泛。

圖6 固相合成1，4-二酮的反應

2.5 Stetter-Paal-Knorr反應

Stetter反應產(chǎn)生的1，4-二羰基化合物(化合物25)是合成雜環(huán)化合物的重要前體，曾被Braun等[30]和Bharadwaj等[31]用于一鍋法Stetter-Paal-Knorr反應來合成多取代的吡咯(化合物27)。用同樣的方法，Scheidt等也通過sila-Stetter的串聯(lián)反應合成多取代的吡咯。在酸存在的條件下，完全轉(zhuǎn)化為化合物25后，伯胺的簡單加成得到高產(chǎn)率的多取代吡咯(化合物27)，它們是天然產(chǎn)物的重要結(jié)構單元之一。Müller等以及Scheidt等也將這種方法應用于呋喃(化合物26)的合成中[32](圖7)。

R1=Me,Et,Ph,Cy,o-furyl,p-F-Ph,2-pentyl,p-Me-Ph,p-Cl-Ph,p-MeO-Ph,n-pentyl,2-furyl,(CH2)5OH

Stetter-Paal-Knorr反應還可以用于合成更多的雜環(huán)體系[33]。聚1，4-二酮(化合物30)可以通過乙二醛芳烴(化合物28)和雙-曼尼希堿(化合物29)反應得到。環(huán)閉合后，生成交替共聚物(化合物31)(圖8)。

圖8 通過Stetter反應合成雜環(huán)聚合物

2.6 Stetter反應在天然產(chǎn)物合成中的應用

雖然1，4-二羰基化合物容易獲得，但是迄今為止，在天然產(chǎn)物的合成中，只報道了少數(shù)幾例Stetter反應的應用。1975年，Stetter等[34]報道了順式-茉莉酮和二氫茉莉酮的合成(圖9)。經(jīng)過催化親核酰化反應，相應的1，4-二酮環(huán)化生成高產(chǎn)率的順式-茉莉酮(化合物34a)和二氫茉莉酮(化合物34b)。

圖9 順式-茉莉酮(34a)和二氫茉莉酮(34b)的合成

Trost等[35]報道了化合物35的分子內(nèi)Stetter反應，該反應合成三環(huán)倍半萜烯(±)多毛真菌酸C(化合物37)的關鍵步驟之一?；衔?7的7個手性中心中的4個通過合適的構型轉(zhuǎn)化形成，并控制著其余3個手性中心的形成。當時的合成難度很大，但是通過三環(huán)酮(化合物36)，巧妙地得到了實現(xiàn)(圖10)。

圖10 (±)-多毛真菌酸C的合成

Galopin[36]在(±)-反式-水合檜烯(化合物41)的合成中應用了分子內(nèi)發(fā)生Stetter反應，異戊醛(化合物38)和甲乙烯酮(化合物39)發(fā)生Stetter反應生成了1，4-二酮化合物(化合物40)，然后環(huán)化生成相應的環(huán)戊烯酮，是合成化合物41的一種重要中間體(圖11)。

圖11 (±)-反式-水合檜烯的合成

3 展望

近年來，NHC催化Stetter反應的研究已經(jīng)取得了迅速的發(fā)展，并已經(jīng)成為最有價值的有機合成反應之一，尤其是催化立體選擇性的Stetter反應已經(jīng)成為當前有機合成化學的熱點與前沿領域。對它們的研究重點除了合成新的化合物以外，更重要是在于尋求新的應用領域。而NHC對Stetter反應的不對稱催化以及尋求更新、更簡潔的方法，為這類反應拓展了更大的發(fā)展空間，將成為今后主要的研究目標，其應用也會處于不斷的探索和拓展中。同時應該看到，目前對這類反應的研究時間還比較短，至今尚未用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中。隨著研究的不斷深入，NHC催化的Stetter反應必將獲得進一步的發(fā)展，其在有機合成反應中的應用前景也會更加廣闊?？梢灶A見，這類反應必定會對豐富和發(fā)展有機化學作出其應有的貢獻，發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

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