梁惠卿,唐金模,龔先瓊,吳春城
(廈門市中醫(yī)院 肝病中心,福建 廈門 361009)
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是人類主要的傳染病之一,在全球范圍內(nèi)有超過3.5億HBsAg慢性攜帶者,在我國(guó)其人群累積感染率為58%,HBsAg攜帶者超過1億[1]。我國(guó)每年乙型肝炎患者花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)和保健費(fèi)用高達(dá)1000億元人民幣,鑒于此,有效預(yù)防和治療HBV感染是我國(guó)公共健康的一個(gè)重要目標(biāo)。迄今為止,慢性乙型肝炎仍無滿意的治療方法,干擾素-α是被認(rèn)為抗病毒有效并被世界許多國(guó)家批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的一線抗病毒藥物。但干擾素-α6個(gè)月療程的持續(xù)應(yīng)答率僅有25%~40%,療效仍然不如人意,且干擾素有較多的副作用,如乏力、腹脹厭食、焦慮失眠、悲觀厭世等癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,部分病人無法耐受甚至因此而終止治療。因此如何提高干擾素療效及患者的生活質(zhì)量,減少干擾素副作用是目前主要的研究方向。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,大多數(shù)乙型肝炎根本病機(jī)為肝郁脾虛,其他諸如肝經(jīng)濕熱、肝陰虧損等證多由肝郁脾虛這個(gè)關(guān)鍵病證所生,傳統(tǒng)經(jīng)方逍遙散具有疏肝健脾理氣功效,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明逍遙散有保肝、提高機(jī)體免疫力[2]、抗肝纖維化[3]、抗憂郁[4]、改善消化功能[5]等功效。筆者選用逍遙散加味聯(lián)合干擾素-α治療慢性乙型肝炎,觀察抗病毒療效及其對(duì)患者生活質(zhì)量及干擾素副作用的影響,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。
來源于廈門市肝病中心2008年5月-2010年8月住院的慢性乙型肝炎患者。
參照文獻(xiàn)[6],即兼?zhèn)淙缦?項(xiàng):①血清 HBsAg、HBeAg持續(xù)陽性>6個(gè)月;②血清HBV DNA陽性:近3個(gè)月內(nèi)至少2次>5log10拷貝·mL-1;③近1個(gè)月內(nèi)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)≥2×正常值上限(upper limit of normal,ULN),≤10×ULN。
①妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0×109/L和治療前血小板計(jì)數(shù) <50×109/L、甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素3×ULN特別是以間接膽紅素為主者、合并其他較嚴(yán)重疾病、合并其他肝炎病毒感染或HIV感染有其他導(dǎo)致非病毒性肝炎的慢性肝病的病史或證據(jù),如血色病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病;②半年內(nèi)用過抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒藥物或類固醇激素的患者。
符合入選標(biāo)準(zhǔn)的慢乙肝患者182例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組:對(duì)照組:103例,干擾素α-lb(賽諾金,深圳科興生物技術(shù)公司產(chǎn)品)5MU/次,皮下注射,3次·w-1;治療組:79例,干擾素α-lb(賽諾金,深圳科興生物技術(shù)公司產(chǎn)品)5 MU/次,皮下注射,3次·w-1,伍用逍遙散加味治療,每日1劑,口服24周,乏力明顯者加黃芪、黨參,脅痛明顯者加玄胡、川棟,大便干結(jié)者加制大黃,納差明顯者加內(nèi)金、神曲,口干苦、尿黃明顯者加茵陳、半枝蓮、土茯苓,腹脹明顯者加檳榔、枳殼,心煩明顯者加郁金、香附。每日1劑,水煎濃縮成100mL的袋裝液2袋,分2次口服。
兩組均以24周為1個(gè)療程。觀察期間不服用保肝及其他抗病毒肝炎治療藥物。出現(xiàn)下列情況終止治療:①治療后出現(xiàn)總膽紅素升高4×ULN;②出現(xiàn)嚴(yán)重副作用難以忍受;③患者拒絕繼續(xù)抗病毒治療,勸說無效者。因特殊原因需服用其他藥物時(shí)給予記錄。
采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清ALT活性,采用電化學(xué)發(fā)光試劑盒法檢測(cè)血液HBVM,采用熒光定量PCR檢測(cè)血液HBVDNA定量,采用慢性肝病問卷(CLDQ)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量[7]。CIDQ量表由6項(xiàng)領(lǐng)域共29個(gè)條款組成,即腹部癥狀3條,困乏5條,系統(tǒng)癥狀5條,活動(dòng)能力3條,情感8條,焦慮5條,共有六個(gè)維度。
參照文獻(xiàn)[6]的療效判斷標(biāo)準(zhǔn):①完全應(yīng)答 (complete response,CR):兼?zhèn)銩LT恢復(fù)正常,HBV DNA檢測(cè)不出(PCR法)和HBeAg消失伴或不伴抗-HBe產(chǎn)生;②部分應(yīng)答 (partial response,PR):僅達(dá)上述3項(xiàng)中的1或2項(xiàng);③無應(yīng)答 (non-response,NR):未達(dá)到以上任何一項(xiàng)者。
建立數(shù)據(jù)庫(kù),采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及方差分析。資料統(tǒng)計(jì)用SAS軟件包完成。
兩組性別、年齡、血清ALT水平、HBV DNA定量之差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。
治療組有2例因移居國(guó)外而失訪;對(duì)照組有4例于療程中脫落,脫落原因分別為持續(xù)2周外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.75×109/L且難以粒細(xì)胞集落刺激因子糾正(2例),甲狀腺功能異常(2例);3例失訪;分析療效時(shí)均以無應(yīng)答計(jì);分析患者生活質(zhì)量時(shí)按剔除病例計(jì)。
表2結(jié)果顯示,治療24周后,治療組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAb陽轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。
表3結(jié)果顯示,治療24周后,治療組的完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率均高于對(duì)照組(P<0.05)。
表4顯示治療前兩組CLDQ得分無顯著差異,P>0.05。表5顯示:經(jīng)不同方案治療后,治療組的CLDQ各項(xiàng)積分均有不同程度的提高(P<0.01或P<0.05),而對(duì)照組只在腹部癥狀、系統(tǒng)癥狀和活動(dòng)能力的CLDQ得分有所提高(P<0.05),在困乏方面無改善,在情感和焦慮方面的得分反而降低。
表6顯示治療組主要副作用發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。
表1 基線資料
表2 兩組治療后血清學(xué)變化比較 [(n,%)]
表3 臨床療效判斷[(n,%)]
表4 治療前治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較()
表4 治療前治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較()
注:經(jīng)t檢驗(yàn),兩組比較,P>0.05。
腹部癥狀 困乏 系統(tǒng)癥狀 活動(dòng)能力 情感 焦慮治療組 77 4.51±1.1 4.61±0.9 4.81±1.2 4.91±1.3 4.73±n 34±1.51 4.41±1.621.52 4.63±1.32對(duì)照組 96 4.61±1.22 4.43±1.31 4.47±1.13 5.14±1.5 4.
表5 治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較()
表5 治療組與對(duì)照組CLDQ積分比較()
注:經(jīng)t檢驗(yàn),治療組治療后與治療前比較1)P<0.01;2)P<0.05;3)對(duì)照組治療后與治療前比較P<0.05;4)治療組與對(duì)照組組間比較P<0.05。
對(duì)照組(n=96)組別 治療組(n=77)治療前 治療后 差值腹部癥狀 4.51±1.10 6.89±0.671) 2.38±0.57 4.61±1.22 5.37±1.623) 0.76±1.024)治療前 治療后 差值1.21±0.56 4.41±1.62 3.93±1.61 -0.48±1.58困 乏 4.61±0.90 7.26±1.171) 2.55±0.86 4.43±1.31 4.57±1.413) 0.14±1.024)系統(tǒng)癥狀 4.81±1.20 5.74±1.382) 0.93±1.07 4.47±1.13 5.64±1.223) 1.17±1.044)活動(dòng)能力 4.91±1.30 6.03±0.722) 1.12±0.52 5.14±1.50 6.01±1.613) 0.87±1.424)情 感 4.73±1.52 5.67±0.672) 0.94±0.74 4.34±1.51 3.58±1.43 -0.76±1.36焦 慮 4.63±1.32 5.84±0.712)
表6 兩組治療后主要副作用比較 [(n,%)]
當(dāng)前,針對(duì)乙肝病原學(xué)的抗病毒治療是慢性乙肝綜合治療中的最主要措施。只要有適應(yīng)證且條件允許就應(yīng)該進(jìn)行規(guī)范抗病毒治療[6]。干擾素-α是目前國(guó)際公認(rèn)的治療慢性乙肝的首選治療藥物,具有直接抗病毒及免疫調(diào)節(jié)雙重作用,但其也有局限性,療效不高,副作用大,部分患者因嚴(yán)重影響生活質(zhì)量而被迫停藥。中藥價(jià)格低廉,符合我國(guó)國(guó)情,患者易于接受,且能夠根據(jù)患者癥狀進(jìn)行辨證論治,具有明確改善患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量的作用[8],部分中藥有抗病毒、抗炎、改善纖維化、提高免疫力等療效。故筆者認(rèn)為,對(duì)慢性乙型肝炎的中西醫(yī)結(jié)合治療,應(yīng)是今后研究的課題。
《內(nèi)經(jīng)》云:“五臟受氣于其所生,傳之于其所勝”,又曰:“氣有余則制己所勝而侮所不勝”,生理上,肝依五行關(guān)系而克脾土,在病理情況下就可以乘脾。肝脾在生理上病理上密切相關(guān)。肝為剛臟,肝體陰用陽,肝主生發(fā)陽氣,主疏泄,其性調(diào)達(dá),調(diào)暢情志,促進(jìn)消化,是脾主升清的主要因素。而肝病時(shí)脾最易受病,導(dǎo)致肝郁脾虛,所謂“見肝之病,知肝傳脾”。反之,脾虛又易致肝木乘脾 ,所謂“土虛木賊”。慢性乙肝的病機(jī)為濕熱疫毒郁于肝膽,肝失疏泄,橫逆乘脾,脾失健運(yùn),肝脾受損,日久傷及其他臟腑而見諸多變證,故其基本病機(jī)為肝郁脾虛。正如《金貴要略》所云:“見肝之病,治病傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,治療慢性乙肝當(dāng)抑木扶土,肝脾同調(diào)。故筆者選用逍遙散以疏肝健脾為法,肝氣得疏,脾運(yùn)得復(fù),肝脾之功能自然轉(zhuǎn)為協(xié)調(diào)。
本研究顯示選用逍遙散加味聯(lián)合干擾素-α治療慢性乙肝血清中HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAb陽轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、肝功復(fù)常率均顯著性高于對(duì)照組(P<0.05),提高了干擾素-α抗病毒療效。方中柴胡疏肝解郁,使肝氣條達(dá),且柴胡具有抗乙肝病毒,促進(jìn)機(jī)體免疫功能和抗肝損傷、利膽、降低轉(zhuǎn)氨酶的作用;白芍養(yǎng)肝柔肝,生血斂陰、緩急止痛,且有活血改善肝臟血液循環(huán)的作用;當(dāng)歸養(yǎng)血和血理氣;當(dāng)歸、白芍與柴胡合用補(bǔ)肝體而助肝用,疏肝氣而調(diào)情志,使肝氣得以條達(dá),氣血得以和順;白術(shù)、茯苓之輩健脾益氣,均具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用,對(duì)四氯化碳所致的肝損傷有明顯的保護(hù)作用;薄荷加強(qiáng)疏散郁結(jié)之氣,透散肝郁之熱,其所含的薄荷醇有保肝利膽功效。同時(shí)本方針對(duì)患者具體癥狀進(jìn)行辨證論治,大大減少患者腹脹納差、乏力、焦慮等副作用,治療后患者的CLDQ評(píng)分較治療前有明顯提高,改善了患者的生存質(zhì)量。以上結(jié)果提示:逍遙散加味聯(lián)合干擾素-α抗病毒治療不但能提高抗病毒治療有效率,還能提高乙肝患者的生活質(zhì)量,減少干擾素-α副作用,有利患者順利完成抗病毒治療,值得進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣。
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