吸入舒利迭對COPD穩(wěn)定期患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

郭瑞霞 張 建敏 王 佳玲 吳 金芳 宋志民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一組重要的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，近年來蛋白酶/抗蛋白酶失衡學(xué)說得到廣泛關(guān)注，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)/組織型金屬蛋白酶抑制物1(TIMP-1)失衡可能在COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。本研究通過對比經(jīng)吸入舒利迭(沙美特羅50 μg/氟替卡松500 μg)治療前后血清 M MP-9、TIMP-1濃度變化，來了解其對COPD穩(wěn)定期中重度患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選 擇2009至2010年在我院診斷并治療后處于穩(wěn)定期的COPD中重度患者60例，其中男38例，女22例;年齡42～76歲，平均年齡(58±8)歲。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2007修訂版標(biāo)準(zhǔn)［2］，嚴(yán)重程度分級為Ⅱ～Ⅲ級(中～重度)，臨床分期為穩(wěn)定期。入選對象同時符合以下條件:(1)近2周內(nèi)無呼吸道感染情況發(fā)生;(2)近1個月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素;(3)試驗前停用長效支氣管擴(kuò)張劑48 h，停用短效支氣管擴(kuò)張劑24 h;(4)無嚴(yán)重心、肝、腎疾患和惡性腫瘤病史。患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組30例，2組在年齡、性別比、病程、病情嚴(yán)重程度及肺功能等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均給予COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療方案，包括戒煙、預(yù)防呼吸道感染、呼吸功能鍛煉及口服祛痰藥等。同時，治療組在此基礎(chǔ)上給予吸入舒利迭(50 μg沙美特羅/500 μg氟替卡松)，1吸/次，2次/d，對照組給予口服茶堿緩釋片0.2 g，2次/d。觀察期6個月。

1.3 檢測指標(biāo) 所有受試者于試驗開始和結(jié)束時抽取晨空腹靜脈血3 ml，離心取上層血清，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中MMP-9、TIMP-1濃度。試劑盒購自上海朗卡生物科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒所附說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清MMP-9、TIMP-1濃度比較 治療組治療后血清MMP-9、TIMP-1濃度均較治療前血清濃度顯著降低(P＜0.05)，較對照組治療后血清濃度亦顯著降低(P＜0.05)，而對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療組治療后MMP-9/TIMP-1比值與治療前及對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 2組血清MMP-9、TIMP-1濃度及MMP-9/TIMP-1比較n=30，±s

表1 2組血清MMP-9、TIMP-1濃度及MMP-9/TIMP-1比較n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 MMP-9(ng/ml)TIMP-1(ng/ml)MMP-9/TIMP-1治療前 治療后對照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后203 ±33 201 ±28 150 ±14 149 ±19 1.5 ±0.3 1.4 ±0.8治療組(n=30) 203±34 182±34*# 150±20 110±23*#1.5 ±0.1 1.5 ±0.9

2.2 不良反應(yīng) 2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，無因不良反應(yīng)中途退出試驗者。其中，治療組出現(xiàn)2例口干、咽疼，1例聲音嘶啞，給予指導(dǎo)規(guī)范化吸入方法并用藥后認(rèn)真漱口，癥狀漸改善。對照組1例出現(xiàn)一過性心悸、惡心，未中斷試驗。

3 討論

目前認(rèn)為氣道重構(gòu)和肺氣腫的形成是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成和降解失衡的結(jié)果［1］，ECM的合成和清除主要依賴于各種蛋白酶，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可降解肺泡壁ECM和基底膜幾乎所有蛋白成分，而MMP-9作為其中的主要限速酶，與其抑制因子-TIMP-1可能在氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用。本試驗研究結(jié)果顯示:COPD患者在急性加重期和緩解期血清MMP-9水平均明顯高于正常人，且其血清MMP-9水平與患者肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。Vignola等［2］研究表明，MMP-9/TIMP-1的平衡是氣道阻塞形成的決定因素，正常情況下MMP-9與TIMP-1處于平衡狀態(tài)，COPD患者M(jìn)MP-9/TIMP-1較健康人顯著降低，提示其TIMP-1增多更顯著，說明TIMP-1在抑制MMP-9活性的同時也引起膠原的過度沉積。故通過檢測血清MMP-9、TIMP-1濃度可以評估疾病的嚴(yán)重程度，并初步預(yù)測疾病的演變及治療效果［3］。

2003年公布的COPD全球倡議指南(GOLD)中倡導(dǎo)聯(lián)合吸入長效β2受體激動劑(LABA)+吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)。葛蘭素史克公司生產(chǎn)的舒利迭即為沙美特羅和丙酸氟替卡松的混合制劑。其中，沙美特羅是目前公認(rèn)的最有效的長效支氣管擴(kuò)張劑之一，可選擇性地作用于氣道β2-腎上腺素能受體，從而擴(kuò)張氣道，同時還能阻止平滑肌細(xì)胞增生、改善氣道黏液纖毛功能、抑制炎性介質(zhì)釋放、抑制炎性細(xì)胞聚集與活化。丙酸氟替卡松則是目前公認(rèn)的療效最好、全身不良反應(yīng)最小的吸入型糖皮質(zhì)激素，它可以與細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合形成有活性的激素-受體復(fù)合物，從而調(diào)控靶細(xì)胞基因的表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞活化及炎性因子的生成。二者聯(lián)合使用具有協(xié)同互補(bǔ)作用［4］。本研究結(jié)果顯示，吸入舒利迭(50 μg/500 μg)治療后 6個月，中重度COPD穩(wěn)定期患者血清MMP-9、TIMP-1濃度較治療前和對照組顯著降低，說明吸入舒利迭治療可控制氣道炎性反應(yīng)，抑制氣道平滑肌增殖，減輕氣道重構(gòu)，從而減少急性加重次數(shù)，減緩肺功能受損進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量。且舒利迭準(zhǔn)納器裝置使用方便，患者依從性好，不良反應(yīng)少。

1 Saetta M，Turato G，Maestrelli P，et al.Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2001，163:1304-1309.

2 Vignola AM，Riccobono L，Mirabella A，et al.Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:1945-1950.

3 Kuyvenhoven JP，Verspaget HW，Gao Q，et al.Assessment of serum matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 after human liver transplantation:increased serum MMP-9 level in acute rejection.Transplantation，2004，77:1646-1652.

4 姚婉貞，常春.支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30:323-325.