關(guān)注糖尿病性骨關(guān)節(jié)炎

弗朗西斯

引言

糖尿病性骨關(guān)節(jié)炎是由于糖尿病引起的關(guān)節(jié)病變。骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性消失，骨質(zhì)過(guò)度增生，出現(xiàn)關(guān)節(jié)慢性疼痛、僵硬、肥大及活動(dòng)受限的風(fēng)濕性疾病。老齡化和肥胖，是OA的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素。考慮到老齡化和肥胖的患病率在成倍增加，預(yù)計(jì)在未來(lái)十年內(nèi)，總的關(guān)節(jié)置換術(shù)數(shù)量將急劇增加，我們需要延緩這種趨勢(shì)。不幸的是，目前還沒(méi)有藥物被證明有效，因此，任何預(yù)防性策略應(yīng)會(huì)產(chǎn)生巨大影響。對(duì)這種疾病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行更精確的界定，應(yīng)該更適合個(gè)性化治療的要求。到目前為止，文獻(xiàn)中用于描述OA表型的主要包括：①老年人骨關(guān)節(jié)炎，②創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎，③激素誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎，④遺傳性骨關(guān)節(jié)炎，⑤代謝異常誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎。

根據(jù)最近的數(shù)據(jù)顯示，在超重/肥胖患者，即使在非肥胖患者，代謝異常誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率也在持續(xù)增加。在這種情況下，屬于機(jī)械性的超負(fù)重（指體重負(fù)重）無(wú)法解釋增加的發(fā)病率，有研究顯示可能和脂肪組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子相關(guān)。

此外，最近的流行病學(xué)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了這樣一個(gè)觀點(diǎn)，即，代謝綜合征（MetS）患者的OA發(fā)病率偏高。該研究的MetS定義為：胰島素抵抗+以下任何兩個(gè)條件：高血壓、高甘油三酯、低H-DLC（高密度脂蛋白膽固醇）、肥胖和蛋白尿。MetS和OA之間的相關(guān)性有增強(qiáng)趨勢(shì)，因?yàn)榉逝植粌H是MetS的一個(gè)組成部分，而且也是膝關(guān)節(jié)OA的一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，大量的證據(jù)表明，代謝異常背景下的各種相互關(guān)聯(lián)的代謝因素，都有助于OA的進(jìn)程。有趣的是，MetS在OA群體中的發(fā)病率是59%，在非OA群體中的發(fā)病率是23%。值得注意的是，有研究顯示，和對(duì)照組（13%）相比，糖尿病在OA群體中的患病率是30%。獨(dú)立于肥胖，糖尿病是OA的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但具體機(jī)制仍不清楚。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)

表1描述了OA和糖尿病之間的相關(guān)性。

研究者調(diào)查了骨關(guān)節(jié)炎X片，涉及30例糖尿病患者的6個(gè)病變區(qū)域和與之匹配的對(duì)照組。結(jié)果顯示，糖尿病和足、全膝關(guān)節(jié)OA有顯著相關(guān)性。另外一項(xiàng)研究，涉及809例因OA行膝或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的非胰島素依賴型糖尿病患者。結(jié)果顯示，非胰島素依賴型糖尿病患者有更頻繁的左右關(guān)節(jié)的OA（調(diào)整后的OR值2.2；95%CI 0.8～6.4）。一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了空腹血糖水平（FPG）和OA病變位置的相關(guān)性，共涉及1，026例OA患者。和正常對(duì)照組（88±19.9mg/dl）相比，平均FPG（99±22.2 mg/dl）在OA組顯著較高

（P<0.01）。有趣的是，非胰島素依賴型糖尿病患者的血沉（P <0.01）和靜息痛（P <0.02）均偏高。共有1，003名年齡在45～64歲的婦女完成了心血管事件危險(xiǎn)因素的相關(guān)調(diào)查問(wèn)卷。結(jié)果顯示，膝關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)，和血糖水平呈正相關(guān)（OR1.95，95%CI 1.08～3.59），和血清膽固醇水平也呈正相關(guān)（OR 2.06，95%CI 1.06～3.98）。有研究人員比較了因嚴(yán)重OA進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者（N=60）和未行手術(shù)的患者（N=852）的差異性（1990～2005年），結(jié)果表明，血管細(xì)胞粘附分子1，可能是嚴(yán)重膝、髖關(guān)節(jié)OA的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。非胰島素依賴型糖尿病的發(fā)病率，關(guān)節(jié)置換術(shù)組（18.3%）高于非手術(shù)組（6.3%），但兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）。

表1 糖尿病性O(shè)A的橫斷面研究

圖1 糖尿病性O(shè)A的表現(xiàn)形式

盡管有這些病例對(duì)照研究資料作為研究基礎(chǔ)，但是我們?nèi)圆荒艽_定，糖尿病/高血糖是OA的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因?yàn)樵S多潛在的混雜因素可能會(huì)干擾這個(gè)結(jié)果，如，年齡、體重、活動(dòng)強(qiáng)度等?？偟膩?lái)說(shuō)，OA和糖尿病之間可能存在一個(gè)獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系。

體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

軟骨細(xì)胞主要以糖酵解方式獲得能量，在軟骨基質(zhì)、滑液和軟骨下骨（較少）的軟骨細(xì)胞能夠感知葡萄糖的濃度變化。隨后，軟骨細(xì)胞對(duì)血糖水平的變化作出適當(dāng)回應(yīng)，調(diào)整自身細(xì)胞的新陳代謝。哺乳動(dòng)物細(xì)胞需要特異的轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT/SLC2A家族）完成對(duì)葡萄糖的吸收（通過(guò)多元醇通路）。軟骨細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)體的多個(gè)亞型。其中，GLUT-1顯得尤為重要。但是，只有極少數(shù)研究評(píng)估了細(xì)胞外高血糖濃度對(duì)關(guān)節(jié)軟骨功能的影響。

抗壞血酸是一種強(qiáng)還原劑，很容易轉(zhuǎn)變?yōu)槊摎淇箟难幔―HA），然后再變回抗壞血酸。已知抗壞血酸參與軟骨細(xì)胞II型膠原蛋白的合成。在軟骨細(xì)胞，抗壞血酸的這種轉(zhuǎn)變比例可被高血糖降低，高血糖誘導(dǎo)增加活性氧（ROS）的生產(chǎn)。ROS是軟骨破壞的主要有害物質(zhì)。有趣的是，雖然正常軟骨細(xì)胞可以調(diào)節(jié)自身細(xì)胞內(nèi)的血糖濃度，但是在OA患者，在軟骨細(xì)胞暴露于高血糖的情況下，軟骨細(xì)胞并不能下調(diào)GLUT-1，結(jié)果產(chǎn)生更多的活性氧。

在糖尿病患者，血糖升高，可使葡萄糖和血漿中蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化，最終形成晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs），在一些組織內(nèi)積累。另外，AGEs隨著年齡的增加而不斷積累，使存在OA的關(guān)節(jié)軟骨僵硬，最終可能喪失對(duì)應(yīng)力的應(yīng)變能力。隨著軟骨基質(zhì)的損害，AGEs還能夠和細(xì)胞膜上的RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）結(jié)合。RAGE存在在許多類(lèi)型的細(xì)胞上，包括軟骨。一旦和RAGE結(jié)合，AGEs便可激活不同類(lèi)型的信號(hào)通路，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而改變軟骨細(xì)胞的分化表型。據(jù)我們所知，迄今為止還沒(méi)有任何人類(lèi)或動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究，比較了糖尿病患者軟骨和正常軟骨之間的AGEs水平差異性。然而，現(xiàn)實(shí)似乎是這樣的，即，在糖尿病患者的軟骨基質(zhì)，血糖水平的增加同樣會(huì)導(dǎo)致高血糖相關(guān)的不良后果。

人類(lèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

肌肉的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙，可能是關(guān)節(jié)損傷發(fā)病機(jī)制中的重要因素。已知，OA患者通常表現(xiàn)為肌力弱，OA關(guān)節(jié)區(qū)域的振動(dòng)覺(jué)消失。有趣的是，這種神經(jīng)功能障礙可以表現(xiàn)是局部癥狀，也可以表現(xiàn)為全身癥狀，至少在髖關(guān)節(jié)OA患者的表現(xiàn)是如此。

在糖尿病患者，已有人對(duì)兩個(gè)主要的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征進(jìn)行了描述。第一種是腓骨神經(jīng)關(guān)節(jié)病變，這是一種罕見(jiàn)的具有破壞性的并發(fā)癥，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，最終可能截肢。第二種是對(duì)稱的、主要是感覺(jué)神經(jīng)病變，常伴有自主神經(jīng)病變。這種（指第二種）糖尿病神經(jīng)病變，在OA患者可見(jiàn)，最終可導(dǎo)致肌力變?nèi)鹾完P(guān)節(jié)松弛。據(jù)推測(cè)，在糖尿病患者，這種由糖尿病引起的外周神經(jīng)損傷，可能是OA的一個(gè)額外風(fēng)險(xiǎn)因素。

糖尿病早先被視為一種非炎癥性疾病。然而，現(xiàn)在我們知道，高血糖可以觸發(fā)輕度的全身性炎癥反應(yīng)，這也許可以用來(lái)解釋?zhuān)难苁录L(fēng)險(xiǎn)增加常見(jiàn)于糖尿病患者的原因。輕度全身性炎癥反應(yīng)，和關(guān)節(jié)軟骨損失相關(guān)。雖然，眾所周知，MetS和輕度全身性炎癥狀態(tài)相關(guān)，但是我們認(rèn)為，高血糖引起的全身性炎癥狀態(tài)，可能是OA進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立影響因素。

結(jié)論

糖尿病和OA之間具有相關(guān)性（見(jiàn)圖1）的觀點(diǎn)，已獲得強(qiáng)有力的證據(jù)支持，基于此，應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)行前瞻性研究，以確定這一觀點(diǎn)的正確性?，F(xiàn)在，已有正在進(jìn)行的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，目的是審查糖尿病和OA之間潛在的作用機(jī)制。這些臨床和實(shí)驗(yàn)研究將有助于強(qiáng)化1型和2型糖尿病和OA風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系。最后，更好地了解糖尿病性O(shè)A的表現(xiàn)形式，有助于臨床進(jìn)行個(gè)性化的OA預(yù)防和治療。