調(diào)脂藥在糖尿病視網(wǎng)膜病變防治中扮演的角色

芬歐布瑞特

背景

全球范圍內(nèi)，糖尿病性眼病患者人數(shù)達(dá)到50億，在沒(méi)有更好的治療預(yù)防策略的情況下，預(yù)計(jì)其患病率到2025年翻一番。在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是成年人（20～65歲）失明的首要原因，大大影響了患者的生活質(zhì)量。在英國(guó)，視網(wǎng)膜病變大約占糖尿病患者的40%，2型糖尿病確診時(shí)就伴視網(wǎng)膜病變的患者占糖尿病患者近20%。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的患病率和嚴(yán)重程度，在某些族裔似乎要更高些。這些數(shù)據(jù)表明，糖尿病眼病的數(shù)量正在迅速增長(zhǎng)。

糖尿病眼病的發(fā)病機(jī)制

糖尿病眼病發(fā)病機(jī)制的核心是微血管和毛細(xì)血管閉塞，這會(huì)導(dǎo)致微血管滲漏和血-視網(wǎng)膜屏障破裂，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫、滲出和出血，甚至進(jìn)展為黃斑水腫。此外，微血管閉塞和缺血，可能會(huì)導(dǎo)致棉絮斑（邊界不清的白色或灰白色斑塊）、毛細(xì)血管改變、動(dòng)靜脈分流形成和新生血管。在DR的發(fā)病機(jī)制中，高度特異的促血管內(nèi)皮有絲分裂因子和作用較強(qiáng)的血管生成因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），可能是血管生成的主要因素之一。

糖尿病眼病的管理重點(diǎn)

早期識(shí)別和治療是減少糖尿病眼病發(fā)病率的關(guān)鍵所在。然而，盡管有證據(jù)支持激光治療的好處，但是這樣的治療并不完全有效。針對(duì)危險(xiǎn)因素的醫(yī)療管理，特別是強(qiáng)化血糖和血壓控制，對(duì)于預(yù)防DR很重要。支持強(qiáng)化控制策略的證據(jù)，來(lái)自一些大型的前瞻性研究，如，英國(guó)糖尿病前瞻性研究（UKPDS）。UKPDS的結(jié)果表明，2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，和高血糖和高血壓獨(dú)立相關(guān)。糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低37%；收縮壓每降低10 mm Hg，微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低11%。ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）相關(guān)的研究結(jié)果顯示，ACEI可使糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者獲得額外的益處，這種益處獨(dú)立于血壓控制。DIRECT試驗(yàn)的結(jié)果顯示，1型糖尿病患者使用坎地沙坦（candesartan）治療5年，視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率減少18%（兩個(gè)或多個(gè)療程的治療策略），又有人在研究結(jié)束后分析發(fā)現(xiàn)，采用三個(gè)療程的治療策略，視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率降低35%。2型糖尿病患者使用坎地沙坦治療5年，視網(wǎng)膜病變的程度獲得34%的改善；相比之下，1型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變沒(méi)有獲得顯著改善。更重要的是，整體患者（包括1型和2型）的視網(wǎng)膜病變獲得了顯著改善。

對(duì)于糖尿病眼病的管理，無(wú)論是進(jìn)一步優(yōu)化還是嚴(yán)格控制風(fēng)險(xiǎn)因素，是否能提供更大的好處，仍有爭(zhēng)議，或許ACCORD試驗(yàn)和ADVANCE試驗(yàn)會(huì)給出答案。，大家根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)一致認(rèn)為，HbA1c和血壓值達(dá)標(biāo)，并不能排除糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這表明，需要針對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制中可能涉及到的其他潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)治療。因此，在治療和預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變方面，考慮其他的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

最近的進(jìn)展有玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑（如，ranibizumab和pegaptanib）。Ranibizumab（使糖尿病性黃斑水腫患者獲益）有廣泛的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。但還需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持有效性和安全性。

血脂管理

血脂異常患者即使沒(méi)有高膽固醇血癥家族史，視網(wǎng)膜異常的發(fā)病率也會(huì)增加。這表明，在糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程中，偏高的膽固醇和甘油三酯水平可能使視網(wǎng)膜血管受到損傷（如，出血和棉絮斑）。觀察性研究結(jié)果也支持“血脂和糖尿病眼病之間有相關(guān)性”的觀點(diǎn)?？偰懝檀?、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯升高與視網(wǎng)膜病變進(jìn)展有關(guān)。此外，濃度偏高的LDL-C，與臨床意義的黃斑水腫（CSME）進(jìn)展相關(guān)。此外，通過(guò)核磁共振光譜評(píng)估脂蛋白的結(jié)果顯示，視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度和甘油三酯水平之間呈正相關(guān)關(guān)系，LDL顆粒濃度和載脂蛋白B（Apo B）水平，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

他汀類(lèi)和貝特類(lèi)

降脂可能是減少糖尿病視網(wǎng)膜病變的另一種方法，尤其是對(duì)于黃斑病變的水腫和滲出而言。在過(guò)去的10年中，一些小規(guī)模的研究結(jié)果（研究目的是他汀類(lèi)藥物對(duì)于早期黃斑病變的水腫和滲出的治療效果）是令人鼓舞的。涉及他汀類(lèi)藥物的更大規(guī)模的研究，如，CARDS試驗(yàn)，納入了2,838名患者，平均隨訪3.9年，結(jié)果表明，和安慰劑相比，阿托伐他汀 10mg/day，可使激光治療幾率有降低趨勢(shì)，但卻不能影響糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展。因此，他汀類(lèi)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響，仍存爭(zhēng)議。

同樣，早期的臨床研究結(jié)果表明，貝特類(lèi)藥物可以使糖尿病性黃斑病變患者獲益（使患者的黃斑滲出減少）。有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，非諾貝特（fenofibrate）可以使視網(wǎng)膜病變患者獲益。

FIELD試驗(yàn)

FIELD試驗(yàn)（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）結(jié)果顯示，在視網(wǎng)膜病變患者，fenofibrate可降低激光治療的需求，并防止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。這些益處似乎并沒(méi)有和血脂的變化有多大關(guān)系，因?yàn)闆](méi)有臨床報(bào)道稱(chēng)，血漿HDL-C或甘油三酯的平均濃度存在顯著差異。

ACCORD Eye試驗(yàn)

血脂異常在糖尿病視網(wǎng)膜病變管理中作用的進(jìn)一步證據(jù)，來(lái)自ACCORD Eye試驗(yàn)。該研究是ACCORD試驗(yàn)的一個(gè)亞組分析，涉及2,856例心血管風(fēng)險(xiǎn)偏高的2型糖尿病患者。在這項(xiàng)研究中，采取影響心血管結(jié)局的措施包括：

1. 強(qiáng)化血糖控制，HbA1c目標(biāo)值<42mmol/mol（常規(guī)治療的HbA1c目標(biāo)值在53～63mmol/mol）。

2. 強(qiáng)化血壓控制，收縮壓<120mmHg（常規(guī)治療的收縮壓<140mmHg）。

3. 降血脂，在血糖控制良好的基礎(chǔ)上，所有患者使用辛伐他?。?0mg/day 一級(jí)預(yù)防，40 mg/day二級(jí)預(yù)防），在此基礎(chǔ)上給予非諾貝特或安慰劑。如果GFR（腎小球?yàn)V過(guò)率）≥50ml/min，給予非諾貝特160mg/day；如果GFR在30～50ml/min，給予非諾貝特54mg/day；如果GFR<30ml/min，停止使用非諾貝特。

總之，研究結(jié)束時(shí)，血糖強(qiáng)化控制組和非諾貝特組的糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展速率顯著降低，但這種變化在血壓強(qiáng)化控制組和對(duì)照組卻不明顯（見(jiàn)表1和表2）。

表1 ACCORD Eye試驗(yàn)

表2 ACCORD Eye試驗(yàn)的患者數(shù)量

ACCORD試驗(yàn)中的血糖和血壓控制

考慮到降低血糖和血壓的諸多好處，試圖達(dá)到正常的血糖和血壓目標(biāo)是合乎邏輯的。然而，這種強(qiáng)化治療（血糖控制）的安全性，仍受到質(zhì)疑，因?yàn)檫@種策略有增加低血糖和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。ACCORD試驗(yàn)的結(jié)果表明，和常規(guī)治療相比（3.5%），強(qiáng)化治療使低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加10.5%（P<0.01）；和常規(guī)治療相比（4.0%），強(qiáng)化治療使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5.0%。這是強(qiáng)化血糖控制試驗(yàn)提前終止的原因所在（在平均隨訪3.5年后），也許，強(qiáng)化血糖控制對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變的益處可能被低估了。和常規(guī)治療組相比，強(qiáng)化治療組的第一次主要微血管事件和死亡事件有顯著性差異；嚴(yán)重低血糖反復(fù)發(fā)作，和血管結(jié)局以及死亡之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性。和常規(guī)治療組相比，強(qiáng)化治療組的嚴(yán)重低血糖更常見(jiàn)（HR，1.86；95%CI，1.422.40，P<0.001）。良好的血糖控制仍然是一個(gè)重要的治療目標(biāo)，但目前認(rèn)為，對(duì)于年老患者不必太嚴(yán)格。

ACCORD Eye試驗(yàn)的一個(gè)令人驚訝的結(jié)果就是，未能證明強(qiáng)化血壓控制對(duì)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展有顯著影響。非強(qiáng)化治療組的平均收縮壓值，133mm Hg，可能可以作為一個(gè)治療目標(biāo)值的臨界閾值，以有效防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展。

ACCORD Eye試驗(yàn)中的血脂調(diào)節(jié)

就糖尿病性視網(wǎng)膜病變問(wèn)題，ACCORD Eye試驗(yàn)證實(shí)，非諾貝特聯(lián)合他汀類(lèi)藥物的降脂治療策略有效。

和使用辛伐他汀單藥相比，非諾貝特（160 mg/day）使視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的幾率在4年內(nèi)減少了40%。除此之外，和安慰劑組相比，在治療的第一年，非諾貝特組的HDL-C水平增加，血清甘油三酯水平下降，并且這個(gè)結(jié)果一直維持到研究結(jié)束。ACCORD Eye試驗(yàn)結(jié)果顯示，非諾貝特的這種作用獨(dú)立于血糖控制。FIELD試驗(yàn)也有類(lèi)似結(jié)果，即，非諾貝特使糖尿病性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變患者采用激光治療的幾率顯著降低40%。

在試驗(yàn)早期，氯貝特和吉非羅齊相關(guān)的橫紋肌溶解癥被廣泛關(guān)注；一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療相關(guān)的橫紋肌溶解癥的相對(duì)發(fā)生率是3.75（和他汀類(lèi)單藥相比）；但重要的是，F(xiàn)IELD試驗(yàn)和ACCORD Eye試驗(yàn)的結(jié)果都表明，非諾貝特聯(lián)合他汀類(lèi)藥物的治療策略是安全的，并沒(méi)有使橫紋肌溶解癥發(fā)生率增加的風(fēng)險(xiǎn)。

非諾貝特的作用機(jī)制

非諾貝特減少糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的作用機(jī)制，目前尚不清楚。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）激動(dòng)劑可對(duì)血脂產(chǎn)生有益影響，它可降低甘油三酯水平，提高HDL-C水平。PPARα已成為糖尿病患者血管損傷的治療靶點(diǎn)。已證明，非諾貝特可以改善2型糖尿病和血脂異?；颊叩难軆?nèi)皮功能障礙。非諾貝特可能有直接的抗炎作用，它可通過(guò)調(diào)控幾種細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。體外試驗(yàn)結(jié)果證明，在人類(lèi)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞，非諾貝特有潛在的誘導(dǎo)AMPK（AMP激活的蛋白激酶）活性和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）mRNA表達(dá)的作用。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， AMPK抑制劑幾乎可以完全阻斷非諾貝特誘導(dǎo)的AMPK活性和VEGF mRNA的表達(dá)。這些結(jié)果表明，非諾貝特可通過(guò)AMPK途徑（獨(dú)立于PPARα）防止細(xì)胞凋亡；研究發(fā)現(xiàn)，這種新的途徑可以用來(lái)控制糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的細(xì)胞死亡。試驗(yàn)數(shù)據(jù)未確定哪些機(jī)制對(duì)于臨床是重要的。FIELD試驗(yàn)結(jié)果表明，AMPK抑制劑的作用可能獨(dú)立于血脂水平，因?yàn)?，?duì)于無(wú)論是否需要激光治療的患者，血脂水平都無(wú)顯著差異性；相反，ACCORD Eye試驗(yàn)結(jié)果卻表明，甘油三酯水平有顯著差異性。

結(jié)論

2007年的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧結(jié)果表明，在DR發(fā)病或進(jìn)展進(jìn)程中，藥物干預(yù)（包括降脂治療和使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的有效性和安全性的證據(jù)不足；但最近的試驗(yàn)正在改變這些消極的結(jié)論。事實(shí)上，目前視網(wǎng)膜病變臨床結(jié)局不良的數(shù)量正在減少。所有眼科醫(yī)生、糖尿病專(zhuān)家和全科醫(yī)生，在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變患者時(shí)，應(yīng)該把良好的血糖、血壓和血脂控制作為管理的重要組成部分。在糖尿病早期，更好的血糖控制會(huì)帶來(lái)更好的結(jié)局，但是在疾病晚期，類(lèi)似的效果卻很難看到。對(duì)于老年患者而言，血糖和血壓控制沒(méi)有必要那么嚴(yán)格。

使用貝特類(lèi)藥物治療似乎對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變有很大益處。與此同時(shí)，臨床醫(yī)師必須評(píng)估治療的安全性和有效性，也許，非諾貝特可以作為糖尿病性視網(wǎng)膜病變的二級(jí)預(yù)防藥物。我們認(rèn)為，非諾貝特可以有效預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，糖尿病患者使用非諾貝特治療視網(wǎng)膜病變，將降低醫(yī)療成本約40%。

在我們的臨床實(shí)踐中，我們使用非諾貝特治療增生前期糖尿病視網(wǎng)膜病變和/或糖尿病性黃斑病變患者，特別是因黃斑水腫需要激光治療的患者。我們的經(jīng)驗(yàn)還包括，非諾貝特應(yīng)用于早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者，和對(duì)不太適合激光治療或因病變位置太接近黃斑中心而不能進(jìn)行激光治療的黃斑病變患者。優(yōu)化糖尿病性視網(wǎng)膜病變的管理，應(yīng)對(duì)血糖、血壓和血脂進(jìn)行良好控制；根據(jù)最近的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們可以使用特殊的療法，如，非諾貝特和他汀類(lèi)藥物（坎地沙坦）聯(lián)合治療。