中藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析與預(yù)防策略*

張 燕，劉 欣，葉 娟

中藥的使用在中國(guó)具有悠久歷史，人們普遍認(rèn)為中藥藥性平和，服用安全，但作用的兩重性是藥物的基本規(guī)律之一。隨著中藥應(yīng)用的日益廣泛，及新品種和新劑型的不斷開(kāi)發(fā)，中藥不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道逐年增多，因此必須提高對(duì)中藥不良反應(yīng)發(fā)生原因和對(duì)策的認(rèn)識(shí)。

1 中藥ADR的現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)

中藥不良反應(yīng)不僅指中藥的不良反應(yīng)，還包括中藥的毒性、變態(tài)反應(yīng)、依賴性、成癮性以及致畸、致癌、致突變作用等。

根據(jù)中國(guó)衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，近年來(lái)中藥ADR發(fā)生率不斷攀升[2-3]。分析其原因，一是中國(guó)對(duì)中藥ADR的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)工作起步較晚，近年來(lái)監(jiān)測(cè)力度不斷加大，故中藥ADR的統(tǒng)計(jì)數(shù)字大幅上升。二是中藥新劑型、新品種不斷增多，特別是中藥注射劑發(fā)展較快，隨著使用頻率的增加和治療范圍的擴(kuò)大，產(chǎn)生新的不良反應(yīng)在所難免。三是臨床醫(yī)生對(duì)中藥不合理、不規(guī)范的使用[4]。同時(shí)中藥ADR有以下特點(diǎn)[2]：發(fā)生幾率在各年齡組中呈正態(tài)分布，與自然人群分布一致；發(fā)生率以靜脈注射途徑最多，其次為口服藥和外用藥。中藥ADR的臨床表現(xiàn)主要參考世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)的分類法，可涉及多個(gè)臟器系統(tǒng)，中藥各種劑型引起不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)[5]，見(jiàn)表1。

表1 ADR累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2 中藥ADR發(fā)生的原因分析

2.1 醫(yī)生用藥不當(dāng)與患者依從性差 中藥ADR的發(fā)生首先是臨床醫(yī)生用藥不當(dāng)，其次是患者不遵守醫(yī)囑或自行使用而方法不當(dāng)。

2.1.1 辨證用藥不當(dāng) 臨床因辨證錯(cuò)誤，寒熱錯(cuò)投，攻補(bǔ)倒置，導(dǎo)致中藥ADR的案例時(shí)有發(fā)生。如風(fēng)寒束表之表實(shí)證，以生麻黃為主，配伍桂枝、杏仁等，并注意麻黃后下，才可收汗出表解之效，若屬表虛自汗，陰虛內(nèi)熱而誤用麻黃等辛溫之劑，則可有過(guò)汗亡陽(yáng)傷陰之弊。

2.1.2 中藥配伍不當(dāng) 中藥湯劑配伍不合理或中成藥組方不當(dāng)，特別是中西藥不合理聯(lián)合使用等，均可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。如山楂、五味子、烏梅等與磺胺類藥物同時(shí)使用就會(huì)引起血尿，氯丙嗪與含有麻黃的中藥制劑聯(lián)用，可引起血壓下降[6]。

2.1.3 中藥用量過(guò)大及用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng) 在《中華人民共和國(guó)藥典》中不屬于有毒中藥的藥物，若超量用藥也會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，如肉桂過(guò)量會(huì)發(fā)生血尿，人參雖可益氣健脾，但過(guò)量服用亦可引起脘腹脹滿，食欲減退，失眠，易激動(dòng)等現(xiàn)象。長(zhǎng)期使用有毒的中藥或含有有毒成分的中成藥引起蓄積中毒，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如朱砂、雄黃長(zhǎng)期使用可損害肝腎功能，如牛黃解毒片長(zhǎng)期應(yīng)用引起汞中毒等。

2.1.4 用藥途徑不當(dāng) 如作為肌肉注射用的中藥注射液而用于靜脈注射，有導(dǎo)致過(guò)敏性休克甚至死亡的可能。

2.1.5 個(gè)體差異及特殊人群 對(duì)中藥的個(gè)體耐受性差異很大，少數(shù)敏感體質(zhì)及特異性體質(zhì)患者，對(duì)藥物的反應(yīng)與大多數(shù)人不同，這類患者出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，往往與藥物的藥理、毒理及用法用量等無(wú)關(guān)。兒童、老年人、經(jīng)孕期婦女由于生理功能狀態(tài)與青壯年不同，對(duì)藥物的反應(yīng)及藥物體內(nèi)代謝過(guò)程等也不同，有時(shí)無(wú)毒藥物的常規(guī)用量對(duì)某些個(gè)體也能引起不良反應(yīng)。對(duì)特殊體質(zhì)、特殊人群的患者，在臨床用藥時(shí)應(yīng)加以注意，以防不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 中藥質(zhì)量問(wèn)題與使用不當(dāng) 由于中藥的生產(chǎn)、檢測(cè)和使用范圍不如西藥那么規(guī)范，隨意性較大，故藥物本身的來(lái)源、加工炮制等都會(huì)引起不良反應(yīng)。

2.2.1 中藥來(lái)源品種不同及品質(zhì)偽劣 中藥不同產(chǎn)地藥性會(huì)有很大的差別。如云南騰沖附片的毒性比四川附片要大。關(guān)木通為馬兜鈴科植物，東北馬兜鈴酸亦稱木通甲素，是關(guān)木通的主要成分之一，長(zhǎng)期低劑量給藥可在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致腎損害。而木通來(lái)源于木通科植物木通或其同屬植物的干燥藤莖，主含木通皂苷，有利尿作用，無(wú)腎毒性。桑寄生在《中華人民共和國(guó)藥典》中未列入有毒中藥，而寄生在有毒植物株如夾竹桃上就會(huì)含有相應(yīng)的有毒成分。山豆根有廣豆根和北豆根之別，北豆根具有清熱解毒功效，常用于治療咽喉腫痛，而廣豆根易致嘔吐。此外，產(chǎn)地自然環(huán)境的污染，如農(nóng)藥殘留量、重金屬離子、放射性元素及其毒素等的污染以及儲(chǔ)存過(guò)程中霉變甚至人為摻假，也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。

2.2.2 中藥炮制及服用方法不當(dāng) 附子、川烏頭、草烏頭、半夏、天南星、馬錢子等中藥生用內(nèi)服容易中毒，炮制后能降低其毒性，炮制不當(dāng)或以生品入藥則易引起中毒。烏頭、附子、商陸等毒性中藥需久煎以降低毒性，煎藥器皿以砂鍋為宜，不宜用鐵鍋。服藥方法除早晚服或飯前、飯后服外，還有頓服、頻服、寒藥熱服、熱藥寒服之分，同時(shí)還有飲食禁忌。中藥講究“十八反”、“十九畏”，若用藥不當(dāng)，輕則會(huì)影響療效，重則會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

2.3 中藥注射劑的不良反應(yīng)問(wèn)題 近年來(lái)隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，中藥ADR/藥品不良反應(yīng)事件（ADE）出現(xiàn)了新的特點(diǎn)，臨床上還普遍存在“中藥西用”等不辨證使用和受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使濫用現(xiàn)象。不辨證使用不僅不能取得應(yīng)有的療效，還是誘發(fā)不良反應(yīng)的主要因素。中藥注射劑成分復(fù)雜，某些中藥注射劑含有抗原性物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、生物大分子等具有抗原性或半抗原性，在與別的藥物相互作用或在它們代謝過(guò)程中，也可產(chǎn)生抗原性物質(zhì)。這些物質(zhì)與抗體作用后就可能引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及生命。過(guò)敏體質(zhì)或有藥物過(guò)敏史者在應(yīng)用中藥注射劑時(shí)須特別注意防止ADR/ADE的發(fā)生。由于各種注射液均存在一定量的熱原，而中藥注射劑用量一般較大，故在與其他中、西藥注射劑配伍后，易造成熱原量的疊加而超過(guò)藥典規(guī)定的限量[7]。

3 中藥ADR的預(yù)防策略和研究展望

為預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，首先從思想觀念入手，加強(qiáng)宣傳和引導(dǎo)，改變“中藥是安全無(wú)毒”的觀點(diǎn)，提醒患者不要盲目長(zhǎng)期用藥。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部加強(qiáng)中醫(yī)用藥的教育，使醫(yī)師們懂得中醫(yī)用藥需講究辨證和配伍，特別要注意配伍禁忌，把中藥ADR發(fā)生降到最低。

3.1 加強(qiáng)中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo) 辨證準(zhǔn)確是合理應(yīng)用中藥的首要條件，在熟悉掌握辨證論治方法的基礎(chǔ)上，醫(yī)師還必須了解中藥處方中藥物君、臣、佐、使的配伍規(guī)律，處方的適應(yīng)證、禁忌證甚至每一味中藥的性味、歸經(jīng)和功效等。如辨證用藥錯(cuò)誤，出現(xiàn)虛虛、實(shí)實(shí)之害，如熱癥用熱藥，寒癥用涼藥，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。臨床醫(yī)師要作到“辨病”與“辨證”相結(jié)合，對(duì)于中藥飲片、中成藥及中藥注射劑，均應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上合理使用，是防止中藥ADR發(fā)生的第一步。

3.2 加強(qiáng)中藥質(zhì)量管理和規(guī)范使用 醫(yī)務(wù)人員認(rèn)真學(xué)習(xí)新理論、新技術(shù)、新知識(shí)，對(duì)新劑型用法、給藥途徑、適應(yīng)病癥熟練掌握。準(zhǔn)確掌握適應(yīng)癥、禁忌癥、用法、用量、配伍禁忌，逐項(xiàng)清楚明了。使用準(zhǔn)字號(hào)藥品，嚴(yán)禁偽劣藥品進(jìn)入臨床，確保用藥安全。中藥制劑與西藥制劑分開(kāi)使用，包括使用時(shí)間分開(kāi)，分開(kāi)滴注等。

3.2.1 保證藥品質(zhì)量 與藥品質(zhì)量相關(guān)的各環(huán)節(jié)，都應(yīng)嚴(yán)格地科學(xué)管理。在中藥質(zhì)量控制方面，要全力推廣中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等，以確保中藥及其制劑的質(zhì)量。中藥飲片在栽培、采收、貯存、生產(chǎn)及調(diào)劑等環(huán)節(jié)嚴(yán)格把關(guān)，需使品種準(zhǔn)確而不摻雜偽劣，做到安全貯存，依法炮制，制劑合理而不偷工減料。中成藥和注射劑必須遵守國(guó)家和行業(yè)的質(zhì)量控制與檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，提高制劑工藝，把引起ADR的可能性降到最低。

3.2.2 合理配伍 在使用中藥前仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，了解其成分和禁忌證，要時(shí)刻謹(jǐn)記“十八反”、“十九畏”。多種中成藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，就更應(yīng)該注意各種成分之間的相互作用，配伍的目的是增強(qiáng)療效，但同時(shí)存在成分重復(fù)、用藥過(guò)量之風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意避免。應(yīng)盡量避免多種中藥注射劑混用或與西藥注射劑聯(lián)合使用，降低ADR的發(fā)生率。

3.2.3 正確使用有毒中藥 臨床應(yīng)用有毒中藥必須十分謹(jǐn)慎。一般來(lái)說(shuō)，凡是經(jīng)過(guò)合理炮制的有毒中藥，只要用量適當(dāng)就不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒害。使用有毒藥物的正確方法是：應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐步加量至產(chǎn)生療效而不損害人體出現(xiàn)不良反應(yīng)為止，即要中病則止，不能盲目久用。

3.2.4 規(guī)范用法用量 患者要遵照醫(yī)囑用藥，煎藥方法、用量及用藥時(shí)間、給藥途徑等應(yīng)嚴(yán)格按醫(yī)囑執(zhí)行，不擅自加藥加量，不迷信秘方、偏方。大力宣傳中藥常識(shí)，拒絕廣告誤導(dǎo)。需長(zhǎng)期服藥的慢性病患者，還應(yīng)定期檢查肝腎功能，防止ADR的發(fā)生?？茖W(xué)地掌握服藥時(shí)間，既能發(fā)揮藥物的最佳療效，又能減少對(duì)人體的毒副作用。

3.2.5 發(fā)生ADR高危人群的識(shí)別 近年來(lái)報(bào)道說(shuō)明，在發(fā)生中藥ADR的案例中，屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中過(guò)敏反應(yīng)的占相當(dāng)比例，使用中藥特別是注射劑前務(wù)必詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史。對(duì)高敏體質(zhì)患者，用藥前做過(guò)敏試驗(yàn)，并嚴(yán)格控制用藥劑量，嚴(yán)格控制滴速，嚴(yán)密進(jìn)行用藥期間的觀察[8]。

老年人由于生理功能逐漸減退，肝血流量和肝藥酶的活性降低，腎血流、腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管功能減弱等使藥物的消除減慢，血中的游離型藥物濃度增多，作用或毒性增強(qiáng)，故老年人使用中藥要區(qū)別于青壯年，作到科學(xué)、合理使用。

3.3 加強(qiáng)與完善中藥ADR監(jiān)控體系與制度 中藥ADR屬于流行病學(xué)范疇，采用流行病學(xué)監(jiān)測(cè)是目前防控和減少其發(fā)生的有效方法。目前國(guó)家已采取成立中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心等措施，對(duì)中藥ADR進(jìn)行管理、監(jiān)測(cè)和預(yù)防，藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是中國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報(bào)》公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對(duì)推動(dòng)中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

3.3.1 針對(duì)不同藥物特點(diǎn)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)措施[9]首先，重點(diǎn)加強(qiáng)毒性中藥使用中ADR的監(jiān)測(cè)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)可能引起ADR各類反應(yīng)的藥物進(jìn)行歸納分類，并將有毒、性烈的中藥分為不同等級(jí)管理。其次，針對(duì)不同劑型中藥引發(fā)ADR可能性的差異重點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)控，使有限的監(jiān)測(cè)資源得到有效利用。從流行病學(xué)調(diào)查來(lái)看，中藥劑型引發(fā)ADR的可能性最大，其中注射劑引發(fā)的不良反應(yīng)快且重，尤應(yīng)引起注意。中藥生產(chǎn)廠家應(yīng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，加強(qiáng)對(duì)中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程與產(chǎn)品質(zhì)量的把關(guān)與技術(shù)鑒定。藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)對(duì)制劑生產(chǎn)、銷售和臨床應(yīng)用的各環(huán)節(jié)的監(jiān)管力度，根據(jù)各類劑型自身的特點(diǎn)采取相應(yīng)ADR監(jiān)測(cè)措施。

3.3.2 藥物警戒系統(tǒng)與中藥安全性監(jiān)護(hù) 藥物警戒系統(tǒng)是一種涵蓋藥物從研發(fā)到上市使用全過(guò)程、全方位的藥物安全保障體系，是伴隨世界范圍內(nèi)藥害事件頻發(fā)而提出的。藥物警戒[10]涉及范圍已經(jīng)擴(kuò)展到包括草藥、傳統(tǒng)藥物和輔助用藥等。由于影響中藥安全性的因素很多，正視中藥ADR的客觀性，研究中藥從源頭的種植、采集、加工炮制，到生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)控、上市后監(jiān)管，以及合理的臨床應(yīng)用全過(guò)程，建立中藥安全性監(jiān)護(hù)的藥物警戒系統(tǒng)，才能真正保證中藥的安全有效。對(duì)此國(guó)家應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥物警戒工作的宣傳和重視，建立中藥藥物警戒系統(tǒng)，開(kāi)展有指導(dǎo)性的系統(tǒng)研究。在臨床用藥中，應(yīng)按照藥物警戒的思路，將藥物不良反應(yīng)以及醫(yī)療過(guò)程中各種影響用藥安全的問(wèn)題都納入監(jiān)測(cè)視野中。醫(yī)師、藥師、護(hù)理人員和公眾都應(yīng)該加強(qiáng)警戒意識(shí)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)中藥的ADR，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況或異常感受應(yīng)及時(shí)報(bào)告，并積極采取措施以降低對(duì)人體的危害。

3.3.3 建立相應(yīng)中醫(yī)護(hù)理對(duì)策 醫(yī)生與藥師在藥物療效與ADR發(fā)現(xiàn)中起著重要的作用，但護(hù)理人員與患者對(duì)用藥情況的關(guān)注也非常重要。護(hù)理工作直接與患者接觸，發(fā)現(xiàn)ADR的時(shí)間可能更早。建立相應(yīng)中醫(yī)護(hù)理對(duì)策，對(duì)中藥ADR的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有重要作用。具體內(nèi)容如對(duì)處方進(jìn)行復(fù)審，核對(duì)醫(yī)囑的用藥途徑、用法、用量、給藥時(shí)間；詢問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史；宣傳中藥常識(shí)，如正確煎煮、服用等方法；新劑型投入臨床使用時(shí)，醫(yī)護(hù)人員要認(rèn)真學(xué)習(xí)有關(guān)資料，要注意觀察患者服藥后的反應(yīng)。

3.4 強(qiáng)調(diào)和探索中藥的個(gè)體化治療 中藥治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）又稱為中藥臨床藥動(dòng)學(xué)監(jiān)測(cè)（CPM），是在中藥藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和臨床藥學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代分析技術(shù)，形成與發(fā)展起來(lái)的一門應(yīng)用性邊緣學(xué)科。中藥TDM的臨床意義為通過(guò)對(duì)血 (血漿、血清)或體液中藥物濃度的測(cè)定，允許醫(yī)生調(diào)整用藥劑量進(jìn)行個(gè)體化給藥，以獲得最大的治療效果和最小的毒副反應(yīng)，將臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ教岣叩奖容^科學(xué)的水平[11]。目前中國(guó)對(duì)中藥個(gè)體化給藥的研究還處在相對(duì)困難時(shí)期，主要是因?yàn)槿狈ζ渌巹?dòng)學(xué)研究。因此，研究中藥的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律成為目前研究中藥個(gè)體化給藥的重點(diǎn)，通過(guò)求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而擬定給藥方式、給藥劑量、療程及間隔時(shí)間，為中藥個(gè)體化給藥的現(xiàn)實(shí)性與科學(xué)性奠定基礎(chǔ)。

中藥在中國(guó)的使用已有幾千年的歷史，總體上是安全有效的。然而目前新的中藥制劑不斷開(kāi)發(fā)，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，中藥ADR發(fā)生呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，對(duì)其監(jiān)測(cè)也沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)可循，但是可以被認(rèn)識(shí)和預(yù)防的，而且也不應(yīng)被無(wú)限夸大。通過(guò)宣傳教育與監(jiān)管制度建設(shè)，積極采取相應(yīng)的預(yù)防措施，可以最大限度避免或減少中藥ADR的發(fā)生，保證廣大人民群眾用藥的安全性、穩(wěn)定性。

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