慢性萎縮性胃炎伴不典型增生患者的循證治療

張建新，董衛(wèi)國，呂曉光，華 影，劉啟勝

慢性萎縮性胃炎是常見的胃部疾病，呈局限性或廣泛性的胃黏膜固有腺體萎縮 (數(shù)量減少，功能減低)，常伴有腸上皮化生及炎性反應(yīng)，其診斷主要依靠胃鏡發(fā)現(xiàn)及胃黏膜活組織檢查的病理所見。慢性萎縮性胃炎被認(rèn)為是胃腸道腫瘤的先驅(qū)病變，每年發(fā)生率為0～11%，而無幽門螺桿菌 (H.pylori)感染的發(fā)病率低于1%［1］。另外有資料顯示，隨著年齡的增長，慢性萎縮性胃炎的發(fā)生率也呈增高趨勢。50～54歲的人群中慢性萎縮性胃炎發(fā)病率為4.8%，而70～74歲的人群中發(fā)病率為8.7%［2］。但目前對慢性萎縮性胃炎伴不典型增生而言，尚無標(biāo)準(zhǔn)的綜合治療方案。為此，我科室進(jìn)行了全面的證據(jù)收集和評價，根據(jù)患者的病情制定了循證治療方案。

1 病例簡介

患者，女，59歲，農(nóng)民。因“間斷性劍突下隱痛不適5年”于2010-09-26入院。患者自訴5年前無明顯誘因出現(xiàn)劍突下隱痛不適，呈間斷性發(fā)作，右后背放射痛，飲食后稍加重，飽脹感明顯，伴惡心，偶有嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴胃灼熱、反酸、噯氣，伴口干、口苦，起病后曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次治療 (具體治療不詳)，未見明顯緩解，為求進(jìn)一步診治，遂來我院就診。自起病以來，患者睡眠欠佳，食欲下降，全身乏力，體質(zhì)量減輕。既往有慢性淺表性胃炎病史5年。

入院查體:T 36.7℃，P 89次/min，R 22次/min。意識清楚，呈慢性貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及，心肺查體未見明顯異常，劍突下及左上腹有局限的壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。入院輔助檢查:(1)血常規(guī)顯示白細(xì)胞8.7×109/L，紅細(xì)胞4.1×1012/L，血紅蛋白91 g/L，血小板154×109/L;(2)胃鏡及活組織檢查:胃角呈半弧狀，黏膜顆粒樣不平，可見多發(fā)腸上皮化生結(jié)節(jié)，胃竇黏膜顆粒不平，色紅白相間，可見多發(fā)紅色結(jié)節(jié)及網(wǎng)狀毛細(xì)血管，未見潰瘍，余未見異常。病理檢查結(jié)果顯示:胃角:慢性萎縮性胃炎 (中-重度)，有活動，伴腸上皮化生，部分腺上皮輕度不典型增生;胃竇:胃黏膜組織呈慢性炎癥，有活動，伴腸上皮化生，部分區(qū)固有腺體減少，H.pylori(+)。診斷:慢性萎縮性胃炎伴不典型增生。

2 評估患者情況并提出問題

慢性萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠胃鏡和胃黏膜活組織檢查，根據(jù)新悉尼系統(tǒng)［3］和中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會制定的慢性胃炎的內(nèi)鏡分型分級標(biāo)準(zhǔn) (2003)［4］，慢性萎縮性胃炎的內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)為:黏膜萎縮，呈顆粒狀、皺襞變平、血管透見、可有灰色腸上皮化生結(jié)節(jié);組織學(xué)為慢性胃炎的基礎(chǔ)上伴有腺體組織的減少、胃黏膜變薄。該患者有間斷性劍突下隱痛不適，胃鏡檢查顯示:胃角呈半弧狀，黏膜顆粒樣不平，可見多發(fā)腸上皮化生結(jié)節(jié)，胃竇黏膜顆粒不平，色紅白相間，可見多發(fā)紅色結(jié)節(jié)及網(wǎng)狀毛細(xì)血管，病理檢查顯示胃角部分腺上皮輕度不典型增生，診斷:慢性萎縮性胃炎伴不典型增生。根據(jù)診斷提出針對該患者的具體臨床問題:(1)慢性萎縮性胃炎有哪些誘因?哪些因素與腸上皮化生有關(guān)?(2)抗H.pylori治療胃黏膜萎縮、腸上皮化生是否有效?(3)激素治療 (五肽胃泌素)是否可以修復(fù)萎縮胃黏膜?(4)葉酸、維生素B12(VitB12)治療是否有效?(5)針灸治療是否有效?(6)與胃癌是否具有相關(guān)性?內(nèi)鏡、活檢的頻率如何制定?

3 證據(jù)檢索

文獻(xiàn)檢索資源:從 Cochrane圖書館 (1970—2010年)、Medline(PubMed 1970—2010 年)、EMBASE(1970—2010年)和萬方數(shù)據(jù)庫 (1970—2010年)中進(jìn)行檢索。檢索的主題詞為 “chronic atrophic gastritis”、 “therapy/treatment”、 “intestinal metaplasia”、 “gastric cancer/stomach cancer”、 “helicobacter pylori”、 “anti-helicobacter pylori”、 “pentagastrin”、“folic acid，vitamin B12”、 “acupuncture and moxibustion”、“meta analysis”、 “systematic review”、 “randomized controlled trial”、“慢性萎縮性胃炎”、“治療”、“腸上皮化生”、“胃癌”、“幽門螺桿菌”、“抗幽門螺桿菌”、“五肽胃泌素”、“葉酸”、“Vit B12”、“針灸”、“Meta分析”、“系統(tǒng)評價”、“隨機(jī)對照試驗 (RCT)”等，收集有關(guān)慢性萎縮性胃炎伴不典型增生治療的資料。

4 檢索結(jié)果

針對提出的每個臨床問題，按照上述檢索方法，共檢索出26篇文獻(xiàn)，其中系統(tǒng)評價/Meta分析4篇，RCT 20篇，臨床診斷指南2篇 (見表1)。

表1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果(篇)Table 1 Retrieval strategy and the retrieval results

5 證據(jù)評價

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的要求對所獲得文獻(xiàn)的真實性、重要性和實用性進(jìn)行評價，包括是否隨機(jī)分組、隨機(jī)分配方案是否隱藏、是否采用盲法及基線情況等。依照循證醫(yī)學(xué)關(guān)于系統(tǒng)綜述及治療性研究的評價標(biāo)準(zhǔn)逐一評價 (Cochrane系統(tǒng)評價僅評價外部真實性)，并將證據(jù)進(jìn)行分級 (參照2001年牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn))。根據(jù)CONSORT清單將證據(jù)質(zhì)量分為4級:A級，證據(jù)為基于RCT的Meta分析、系統(tǒng)評價和大型RCT;B級，證據(jù)為高質(zhì)量病例對照或隊列研究及其系統(tǒng)評價;C級，證據(jù)為病例對照或隊列研究;D級，證據(jù)為病例報告、系列病例分析和專家意見。

Cochrane Library是高質(zhì)量的二次文獻(xiàn)檢索庫，是臨床研究及應(yīng)用證據(jù)的主要來源，其中Cochrane系統(tǒng)評價是全世界公認(rèn)的臨床療效研究證據(jù)較好的信息資源。本文所引證據(jù)(26篇文獻(xiàn))均來源于核心期刊，所涉及的研究絕大部分為隨機(jī)對照多中心臨床研究，設(shè)計合理，隨機(jī)方法描述詳細(xì)，研究納入的樣本量大，試驗組和對照組研究對象的臨床特點具有可比性。遵照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價的原則，可作為A級證據(jù)采納。

6 檢索結(jié)果

6.1 慢性萎縮性胃炎有哪些誘因?哪些因素與腸上皮化生有關(guān)? 慢性萎縮性胃炎的誘發(fā)因素很多，如高齡、吸煙、酗酒、膽汁反流等。陳劍鳴等［5］研究發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎和慢性非萎縮性胃炎患者在平均年齡、吸煙史、重度酗酒、既往胃或十二指腸病史上有顯著差異;Lewerin等［6］進(jìn)行了一項臨床RCT，通過對社區(qū)老年人 (平均年齡76歲)的研究，發(fā)現(xiàn)54%(102/190)的慢性萎縮性胃炎患者H.pylori抗體陽性;朱愛勇等［7］研究了不同類型慢性胃炎組之間各項膽汁檢測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)慢性萎縮性胃炎組患者膽汁反流總時間百分比在(16.2±18.0)%，明顯高于淺表性胃炎組的 (5.3±14.1)%。

多種資料顯示H.pylori感染是腸上皮化生發(fā)生的重要因素之一，發(fā)生機(jī)制主要是H.pylori感染使發(fā)生炎癥的胃黏膜處于高度增生狀態(tài)，使正常黏膜向腸上皮化生轉(zhuǎn)化［8］。Leung等［9］進(jìn)行的RCT共納入H.pylori感染患者587例，經(jīng)過試驗后納入結(jié)果分析的有435例，分析后得出結(jié)論為長期H.pylori感染導(dǎo)致腸上皮化生〔OR=2.13，95%CI(1.41，3.24)〕;同時還研究了其他與腸上皮化生有關(guān)的因素:年齡、飲酒和飲用井水，其中年齡和腸上皮化生發(fā)生顯著相關(guān)，＞45歲者腸上皮化生風(fēng)險加大〔OR=1.92，95%CI(1.18，3.11)〕，飲酒〔OR=1.67，95%CI(1.07，2.62)〕與飲用井水〔OR=1.74，95%CI(1.13，2.67)〕和腸上皮化生的發(fā)生同樣具有相關(guān)性，然而十二指腸潰瘍是抑制腸上皮化生的一個獨(dú)立因素〔OR=0.23，95%CI(0.09，0.58)〕。另外，Dias-Neto等［10］的Meta分析顯示，高鹽也是腸上皮化生的一個促進(jìn)因素，使用咸的肉食與腸上皮化生具有相關(guān)性〔OR=1.68，95%CI(0.98，2.90);I2=55.4%〕。

因此，慢性萎縮性胃炎的誘因有高齡、吸煙、酗酒、既往有胃或十二指腸病史、H.pylori感染、膽汁反流等;引起腸上皮化生的因素有H.pylori感染、高齡、飲酒、飲井水和高鹽飲食。

6.2 抗H.pylori治療胃黏膜萎縮、腸上皮化生是否有效?H.pylori在胃癌形成的多極化進(jìn)程中起著主要作用，在這個過程中胃黏膜的演變依次經(jīng)歷急性胃炎、慢性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生，最后形成胃部腫瘤［11］。Weck等［12］的Meta分析結(jié)果顯示，以胃鏡和活檢診斷的萎縮性胃炎與H.pylori有很強(qiáng)的聯(lián)系。另一篇 RCT［13］也支持這種觀點。Zhou等［14］的RCT顯示，根治H.pylori可以顯著降低慢性胃炎的嚴(yán)重性和活動性，尤其是胃竇部的腸上皮化生。同時一篇Meta分析結(jié)果顯示，長期根治H.pylori治療對萎縮性胃炎的胃竇〔OR=0.554，95%CI(0.372，0.825)，P=0.004〕和胃體〔OR=0.209，95%CI(0.081，0.538)，P＜0.001〕的組織病變都有所改善，但長期根治H.pylori治療對腸上皮化生后胃竇〔OR=0.795，95%CI(0.587，1.078)，P=0.14〕和胃體〔OR=0.891，95%CI(0.663，1.253)，P=0.506〕黏膜改善的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)論顯示長期根治H.pylori可以明顯改善胃黏膜萎縮，但對腸上皮化生效果不明顯。然而另有資料顯示在對胃黏膜萎縮治療中，抗H.pylori感染后，對胃黏膜的修復(fù)，無論是胃黏膜萎縮〔RR=8.7，95%CI(2.7，28.2)〕還是腸上皮化生〔RR=5.4，95%CI(1.7，17.6)〕都有明顯改善［15-16］。Kuipers等［17］的 RCT結(jié)果也支持這一觀點，顯示抗H.pylori治療可以明顯修復(fù)萎縮性胃炎胃體黏膜的病變損壞 (P＜0.001)。

Yang等［18］RCT結(jié)果顯示，積極抗H.pylori治療可以明顯恢復(fù)慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生的病變損害 (P＜0.05)，并且發(fā)現(xiàn)與未積極抗H.pylori組相比，抗H.pylori組有更多的萎縮性胃炎和腸上皮化生病例得到恢復(fù)和更少的病例繼續(xù)發(fā)展(P＜0.001)。然而另一篇RCT結(jié)果顯示，采用三聯(lián)療法 (阿莫西林500 mg/次，2次/d，14 d;甲硝唑500 mg/次，2次/d，10 d;奧美拉唑20 mg/次，2次/d，20 d)根治 H.pylori，對萎縮性胃炎沒有明顯改善，但是根治后可以誘導(dǎo)對抗致癌因素，發(fā)揮對胃黏膜的保護(hù)效應(yīng)，同時可以促進(jìn)胃黏膜的再生［19］。同時Gisbert等［20］研究也得到相同的結(jié)果，顯示根除H.pylori治療后隨訪18個月，并未觀察到胃黏膜萎縮與腸上皮化生有明顯改變。

You等［21］研究結(jié)果顯示，抗H.pylori治療4年和7.3年對降低慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生以及胃癌患病率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但抗H.pylori治療不能降低不典型增生和胃癌的患病率。另一篇RCT也得到相同的結(jié)果［22］，發(fā)現(xiàn)根治H.pylori 5年后胃竇部的腸上皮化生已經(jīng)恢復(fù)或是沒有加重，而沒有根治的病例組則顯示腸上皮化生的面積明顯增大(P=0.032)。

綜合以上證據(jù)，抗H.pylori治療對慢性萎縮性胃炎的胃體和胃竇黏膜萎縮以及腸上皮化生均有積極影響，故建議H.pylori陽性者均可行抗H.pylori治療。

6.3 激素治療 (五肽胃泌素)是否可以修復(fù)萎縮胃黏膜?五肽胃泌素能促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶及內(nèi)因子的分泌，其促胃酸分泌作用相當(dāng)于內(nèi)源性胃泌素的1/4，作用可持續(xù)10～40 min。五肽胃泌素除能促進(jìn)壁細(xì)胞分泌鹽酸外，還可使胃黏膜及上消化道黏膜明顯增殖。Ligny等［23］把胃酸過少的患者分為兩組，給予五肽胃泌素 (25例)或組胺 (38例)治療，用藥1～3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用五肽胃泌素治療的患者胃壁內(nèi)胃酸的分泌量和胃酸的濃度有所增加 (P＜0.01)，說明有功能的細(xì)胞數(shù)量在增加，同時患者在治療過程中胃壁細(xì)胞的功能機(jī)制也得到修復(fù)。雖然該證據(jù)顯示五肽胃泌素可以增加萎縮性胃炎胃酸的含量，但是目前關(guān)于該治療的證據(jù)質(zhì)量不高，而且是否存在不良反應(yīng)尚不清楚，需要進(jìn)一步大規(guī)模、多中心的RCT進(jìn)行證實，暫不作為首選推薦用藥。

6.4 葉酸、Vit B12治療是否有效? Zhu等［24］把216例萎縮性胃炎患者隨機(jī)分為葉酸組、天然胡蘿卜素組、人造胡蘿卜素組和空白對照組，結(jié)果顯示，與空白對照組比較，應(yīng)用葉酸可明顯降低胃腸道腫瘤的發(fā)生率 (P=0.04)，綜合3種干預(yù)措施降低胃癌發(fā)生率更加顯著 (P=0.004)，同時顯示應(yīng)用葉酸可以修復(fù)胃黏膜萎縮 (P=0.04)，而對逆轉(zhuǎn)腸上皮化生則不明顯 (P=0.06);隨訪12個月時，應(yīng)用葉酸治療的患者不典型增生得到明顯逆轉(zhuǎn) (P=0.017)。另一篇RCT把211例慢性萎縮性胃炎作為納入對象，隨機(jī)分為葉酸組 (葉酸10 mg/次，3次/d)和對照組 (安慰劑1粒/次，3次/d)，結(jié)果顯示葉酸改善萎縮炎癥、腸上皮化生、輕中度異型增生的效果均顯著(P＜0.05)，但對重度異型增生無效 (P＞0.05)［25］。

綜上所述，葉酸對于慢性萎縮性胃炎黏膜的修復(fù)和腸上皮化生的逆轉(zhuǎn)具有較好的作用，可向患者推薦使用。

6.5 針灸治療是否有效? 谷巍等［26］把80例慢性萎縮性胃炎患者隨機(jī)分為兩組，各40例。治療組在關(guān)元、氣海、足三里、血海和膈腧穴位給予針灸治療，對照組給予奧美拉唑和阿莫西林治療，結(jié)果顯示針刺法治療的總有效率為92.5%，顯著高于對照組的75.0%(P＜0.05);同時治療組的胃鏡下表現(xiàn)以及病理學(xué)檢查也都顯著優(yōu)于對照組 (P＜0.05)。另一篇RCT將慢性萎縮性胃炎患者隨機(jī)分為針刺組 (30例)、針灸組(30例)和對照組 (28例)，針刺組選取足三里、中脘、天樞穴位，30 min/次，左右交替;針灸組穴位及針法同針刺組，針后每穴用特制細(xì)艾條溫灸15 min;對照組選用胃蘇沖劑。經(jīng)過2個月的治療，結(jié)果顯示3組患者在胃黏膜萎縮和腸上皮化生方面都有顯著改善，依次為針刺組、針灸組和對照組;在癥狀改善方面，針刺組和針灸組與對照組比較均有明顯優(yōu)勢 (P＜ 0.05)［27］。

上述證據(jù)均顯示針灸對于慢性萎縮性胃炎的治療有效，但研究設(shè)計均在隨機(jī)和雙盲方面存在缺陷，論證強(qiáng)度降低，謹(jǐn)慎推薦針灸治療。

6.6 與胃癌是否具有相關(guān)性?內(nèi)鏡、活檢的頻率如何制定?Rokkas等［28］對胃黏膜改變與胃癌的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析，納入了2009年11月以前所有人類研究的英文文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)胃黏膜萎縮與胃癌的發(fā)生具有相關(guān)性〔OR=2.200，95%CI(1.266，3.824)，Z=2.797，P=0.005〕，同時顯示腸上皮化生與胃癌發(fā)生也具有相關(guān)性〔OR=1.982，95%CI(1.363，2.881)，Z=3.582，P=0.000〕，得出結(jié)論為:與對照組比較，具有胃黏膜萎縮和腸上皮化生的患者發(fā)展為胃癌的風(fēng)險可能增加。

內(nèi)鏡以及活檢跟蹤監(jiān)視是發(fā)現(xiàn)早期胃癌的有效措施，然而內(nèi)鏡、活檢頻率的制定尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這方面的文獻(xiàn)資料也比較少。一篇多中心前瞻性研究結(jié)果顯示，胃鏡和活檢跟蹤隨訪的112例慢性萎縮性胃炎患者中，無論是固定位置取活檢還是不固定的都獲得了益處，尤其是在胃小彎側(cè)取活檢的病例［29］。大多數(shù)資料建議對慢性萎縮性胃炎伴輕度不典型增生患者可1年復(fù)查1次;＞60歲或 (和)重度萎縮性胃炎患者，應(yīng)半年復(fù)查1次;伴有中至重度不典型增生時，3個月至半年復(fù)查1次;懷疑惡變時，應(yīng)及時手術(shù)治療［30］。

7 治療費(fèi)用效益分析

Dinis-Ribeiro等［31］對100例慢性萎縮性胃炎或腸上皮化生患者進(jìn)行了3年的隨訪，研究對他們進(jìn)行放大染色內(nèi)鏡檢查和胃蛋白酶原檢測的成本-效果，結(jié)果顯示在隨訪期間發(fā)現(xiàn)7例不典型增生和6例不完全性腸上皮化生的患者發(fā)展為廣泛不完全性腸上皮化生。對慢性萎縮性胃炎或伴有完全性腸上皮化生的患者，每年進(jìn)行1次胃蛋白酶原水平檢測或3年進(jìn)行一次放大染色內(nèi)鏡檢查，每獲得一個質(zhì)量調(diào)整生命年的費(fèi)用為455歐元;對于廣泛腸上皮化生的患者，每年進(jìn)行1次放大染色內(nèi)鏡檢查和血清胃蛋白酶原檢測，每獲得一個質(zhì)量調(diào)整生命年的費(fèi)用為1 868歐元。作者認(rèn)為對慢性萎縮性胃炎或腸上皮化生患者定期進(jìn)行放大染色內(nèi)鏡檢查和胃蛋白酶原檢測具有較好的成本-效果。目前，國內(nèi)外對該病的效益成本比研究不多，且因不同國情條件下價格水平、醫(yī)療保險體制等方面的差異，研究結(jié)果不一致，有待于進(jìn)一步的研究。

8 制定治療方案

根據(jù)所檢索的證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生的經(jīng)驗和患者的愿望，以減輕臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量為治療目標(biāo)，制定了如下治療方案:(1)囑患者清淡飲食，避免食用粗糙、刺激和辛辣食物，多吃新鮮蔬菜、水果及蛋白質(zhì)，適當(dāng)補(bǔ)充Vit C和Vit B12，平素規(guī)律飲食休息。(2)抗H.pylori治療:奧美拉唑40 mg/次，2次/d，口服;克拉霉素500 mg/次，2次/d，口服;阿莫西林咀嚼片1 g/次，2次/d，嚼服。療程為1周，1周后繼續(xù)給予奧美拉唑40 mg/次，1次/d，口服，連續(xù)用4周。(3)根治H.pylori結(jié)束后給予針灸治療，1個月為1個療程，共治療2個療程。(4)定期復(fù)查胃鏡及活檢。

9 后效評價

本例患者目前治療已結(jié)束，自訴癥狀明顯好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量有所提高，復(fù)查胃鏡顯示:胃角呈半弧狀，黏膜顆粒樣不平，可見多發(fā)腸上皮化生結(jié)節(jié)，胃竇黏膜顆粒不平，色紅白相間，可見多發(fā)紅色結(jié)節(jié)及網(wǎng)狀毛細(xì)血管，未見潰瘍，幽門圓形，十二指腸球部黏膜光滑，球腔無畸形，十二指腸球后部及降部正常。病理檢查顯示:胃角:慢性萎縮性胃炎 (中度)，無活動，伴腸上皮化生，部分腺上皮輕度不典型增生;胃竇:胃黏膜組織呈慢性炎，無活動，伴腸上皮化生，部分區(qū)固有腺體減少，H.pylori(-)?；颊吣壳安∏榉€(wěn)定，并對治療效果表示滿意。遠(yuǎn)期療效仍在進(jìn)一步觀察中。

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