復(fù)方苦參注射液對(duì)術(shù)后胃癌DFC方案輔助治療毒副反應(yīng)的影響*

陸彬彬 王朝霞 王 娟 李 娟 王繼榮 王科明

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南京 210011

胃癌治療是手術(shù)、化療及放療等手段結(jié)合起來(lái)的綜合治療，對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期的胃癌在手術(shù)后需要給予術(shù)后輔助化療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。多西他賽（DOX）聯(lián)合順鉑（DDP）和氟尿嘧啶（5-Fu）（DFC）的方案是目前Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助治療的主要方案。但多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合后具有較大的毒副作用，使腫瘤患者出現(xiàn)各種較嚴(yán)重的化療毒副反應(yīng)，而使患者不能接受較規(guī)律的化療甚至中斷化療，影響效果。因此，尋找一種有效的輔助治療手段來(lái)減輕化療帶來(lái)的毒副作用，提高患者對(duì)化療的耐受性是必要的。復(fù)方苦參注射液含有苦參堿、氧化苦參堿等多種生物堿，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于臨床惡性腫瘤的輔助治療，獲得較好療效。筆者2006年10月～2010年10月進(jìn)行復(fù)方苦參注射液對(duì)Ⅱ、Ⅲ期胃癌術(shù)后使用DFC方案輔助化療毒副作用的影響的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

40例手術(shù)后Ⅱ、Ⅲ期的胃癌患者隨機(jī)分為兩組（隨機(jī)數(shù)字表法）：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合DCF方案組（研究組）20例，單純DCF方案組（對(duì)照組）20例。研究組：男13例，女7例；年齡42～74歲，中位年齡66歲；Ⅱ期5例，Ⅲ期15例；病理分型為低分化腺癌12例，中分化腺癌6例，黏液腺癌2例。對(duì)照組：男12例，女8例；年齡40～73歲，中位年齡65歲；Ⅱ期6例，Ⅲ期14例；病理分型為低分化腺癌11例，中分化腺癌7例，黏液腺癌2例。兩組患者年齡、男女比率、腫瘤病理類型、腫瘤分期、PS評(píng)分等特征，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。療程開(kāi)始前，所有患者均進(jìn)行體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、生化功能和CEA等腫瘤標(biāo)志物），ECG及全身CT檢查；每完成2個(gè)周期化療進(jìn)行1次全身CT檢查，進(jìn)行全身腫瘤狀況評(píng)估。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①手術(shù)后經(jīng)病理學(xué)證實(shí)Ⅱ、Ⅲ期未接受過(guò)化療的胃癌患者；②手術(shù)后2～3周的患者； ③PS評(píng)分0～1分；④患者年齡18～75歲；⑤心臟功能正常，肝臟、腎臟的功能在正常值2.5倍以內(nèi)；⑥非妊娠或哺乳期患者；⑦患者簽訂知情同意書(shū)；⑧預(yù)計(jì)生存期大于12周。

1.3 治療方法

研究組：DOX 75 mg/m2加入250 mL NS靜脈滴注，第1天；DDP 20 mg/（m2·d）加入500 mL NS靜脈滴注，第1～5天；5-Fu 750 mg/（m2·d）原液持續(xù)靜脈推注24 h，第1～5天；復(fù)方苦參注射液（巖舒，山西振東制藥股份有限公司，Z14021230）20 mL加入250 mL NS靜脈滴注，第1～10天；每4周重復(fù)1次為1個(gè)周期。對(duì)照組：DOX 75 mg/m2加入250 mL NS靜脈滴注，第1天；DDP 20 mg/（m2·d）加入500 mL NS靜脈滴注，第1～5天；5-Fu 750mg/（m2·d）原液持續(xù)靜脈推注24 h，第1～5天；不加復(fù)方苦參注射液治療，每4周重復(fù)1次為1個(gè)周期。DOX使用前口服地塞米松7.5mg，Bid，3 d，預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，化療治療過(guò)程中給予5-HT3受體阻滯劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)，如再出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)給予胃復(fù)安、地塞米松處理；出現(xiàn)白細(xì)胞低于4×103/mL或中性粒細(xì)胞低于2×103/mL時(shí)，給予皮下注射G-CSF；出現(xiàn)血小板低于5×104/mL時(shí)，皮下注射IL-11，血小板低于2×104/mL時(shí)，給予靜脈輸注血小板懸液治療。

全部患者需接受6個(gè)周期的化療，治療中如出現(xiàn)患者不耐受情況、危及生命的毒副反應(yīng)、出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶則停止化療。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行化療不良反應(yīng)的分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS11.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。毒副反應(yīng)發(fā)生率比較采用x2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均完成6個(gè)周期的化療。研究組有1例患者因出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降而延遲化療，延遲時(shí)間為3 d，出現(xiàn)在第5周期；對(duì)照組有3例患者因出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降而延遲化療，均出現(xiàn)在化療第4周期后，平均延遲時(shí)間為4 d，1例患者出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應(yīng)而延遲化療，出現(xiàn)在化療第5周期，延遲時(shí)間為4 d，2例患者出現(xiàn)Ⅲ度乏力而延遲化療，均出現(xiàn)在化療第5周期，延遲時(shí)間為5 d。兩組最常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、肝腎毒性、乏力及脫發(fā)等。見(jiàn)表1。白細(xì)胞下降：研究組為85.00%，對(duì)照組為95.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中研究組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)為20.00%，對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)為60.00%，兩組間Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血小板下降： 研究組為30.00%，對(duì)照組為35.00%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；消化道反應(yīng)：研究組為80.00%，對(duì)照組為90.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中研究組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)為5.00%，對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)為20.00%，兩組間Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腎功能損害：研究組為10.00%，對(duì)照組為15.00%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肝功能損害：研究組為30.00%，對(duì)照組為55.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；脫發(fā)和外周神經(jīng)毒性兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；乏力：研究組為25.00%，對(duì)照組為50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中研究組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)為0.00%，對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)為15.00%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

胃癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均處首位的惡性腫瘤。對(duì)于胃癌的治療目前提倡手術(shù)、化療及放療等多手段聯(lián)合的綜合治療。

研究表明，Ⅱ、Ⅲ期的胃癌手術(shù)后需要給予術(shù)后輔助化療來(lái)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。胃癌的術(shù)后輔助化療在目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，一般采用在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌中的一線化療方案作為術(shù)后輔助化療方案。DOX是半合成紫杉醇類抗腫瘤藥物，通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有絲分裂時(shí)微管聚合和抑制微管解聚，使游離微管減少，從而抑制有絲分裂的進(jìn)行，促使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)死亡。DOX單藥一線治療進(jìn)展期胃癌的有效率為15% ～24%[1-2]。多西他賽聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶一線治療進(jìn)展期胃癌的有效性為37%[3]，但該方案的毒副反應(yīng)較大，有較高的Ⅲ～Ⅳ度的化療不良反應(yīng)發(fā)生率，干擾患者化療按期進(jìn)行。因此采用一種輔助治療方法減少其毒副作用將有利于該化療方案的實(shí)施。

復(fù)方苦參注射液，是從苦參、白土苓等傳統(tǒng)中藥中提純而成的，每毫升含苦參堿18 mg以上?？鄥⒑桶淄淋呔哂星鍩帷⒃餄?、解毒等功效，可減少化療藥物的熱毒之性，減輕化療的不良反應(yīng)?？鄥A可通過(guò)抑制端粒酶活性， 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡；可提高NK細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的細(xì)胞免疫功能；在臨床上具有抗癌和提高免疫力的功能[4-5]。可使腫瘤細(xì)胞無(wú)法黏附內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[6]。李思孝等[7]報(bào)道，巖舒對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肝功能具有保護(hù)作用。申國(guó)宏等[8]應(yīng)用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合NP方案（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑）治療晚期非小細(xì)胞肺癌觀察到，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療療效優(yōu)于單純化療；在粒細(xì)胞下降、肝功能受損等化療不良反應(yīng)方面較單純化療明顯減輕。

表1 兩組患者主要不良反應(yīng)比較

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液與DFC方案聯(lián)合術(shù)后輔助治療Ⅱ、Ⅲ期胃癌時(shí)，明顯降低了DFC方案化療的白細(xì)胞下降的發(fā)生率（85.00%︰95.00%，P＜0.05），消化道反應(yīng)發(fā)生率（80.00%︰90.00%，P＜0.05），肝功能損害發(fā)生率（30.00%︰55.00%，P＜0.05），乏力的發(fā)生率（25.00%︰50.00%，P＜0.05），同時(shí)也降低Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)及乏力的發(fā)生率。

術(shù)后胃癌通常需進(jìn)行6周期的輔助化療，在多周期的化療的后期會(huì)出現(xiàn)多種Ⅲ～Ⅳ度的化療毒副反應(yīng)。復(fù)方苦參注射液對(duì)多周期DFC方案化療引起的肝功能損害改善比較明顯，能夠很好的改善中重度肝功能損害對(duì)化療的延遲，同時(shí)也可以明顯降低白細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、乏力等化療毒副反應(yīng)，提高患者對(duì)化療的耐受性，增加患者的依從性。復(fù)方苦參注射液應(yīng)在整個(gè)化療期間均使用，并延長(zhǎng)5 d，這能更好的減輕化療毒副反應(yīng)。

總之，復(fù)方苦參注射液因其清熱解毒的功效，與DFC方案聯(lián)合術(shù)后輔助治療Ⅱ、Ⅲ期胃癌時(shí)，可提高胃癌患者對(duì)DFC方案的耐受性，減少DFC方案的毒副反應(yīng)，改善其生活質(zhì)量。

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