某院質(zhì)子泵抑制劑灰色關聯(lián)分析與評價﹡

張 磊 潘亞娟 馬愛玲 趙寧民▲ 張海峰 趙金鳳

1.河南省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學室，河南鄭州 450003；2.河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科， 河南鄭州 450003

質(zhì)子泵抑制劑是臨床上治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流?。℅ERD）、吻合口潰瘍和卓-艾綜合征（ZES）等酸相關性疾病的首選藥物，它通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達到快速治愈潰瘍的目的[1]。為了解住院患者PPI使用情況，促進臨床合理用藥，筆者通過橫斷面研究，并采用灰色關聯(lián)分析的方式，從循證醫(yī)學角度對某綜合性三級甲等醫(yī)院住院患者規(guī)定時間內(nèi)PPI的使用情況進行分析評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用該院信息系統(tǒng)住院藥房管理子系統(tǒng)、住院醫(yī)囑管理子系統(tǒng)及住院病歷管理子系統(tǒng)，按藥品名稱分別檢索2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24時使用PPI的醫(yī)囑。

1.2 評價標準及評價藥物

合理性評價標準為《中國藥典》（2010年版）、藥品說明書、英國國家健康暨臨床醫(yī)學研究院（national institute for health and clinical Excellence，NICE）發(fā)布的質(zhì)子泵抑制劑臨床應用指導原則。評價藥物為奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑。

1.3 統(tǒng)計學處理

本研究采用橫斷面研究的方式，分別抽查2010年9月15日、10月15日、11月15日及12月15日0～24時使用PPI的醫(yī)囑，對其使用情況進行分析。用Excel的形式導出并統(tǒng)計使用該藥品患者的性別、年齡、科室等信息。統(tǒng)計醫(yī)囑總數(shù)、單用和合并用藥醫(yī)囑數(shù)、不同劑型各自醫(yī)囑總數(shù)。

1.4 分析方法

本研究采用灰色關聯(lián)分析，以醫(yī)囑合格率為自變量，各PPI療程、用藥時間、用量、適應證用藥、聯(lián)合用藥5個因素為因變量對抽查醫(yī)囑進行相關性分析。

1.4.1 設定序列 設以醫(yī)囑合格率為母序列X0（t），療程合格率為子序列X1（t）序列，用藥時間合格率為子序列X2（t）序列，用量合格率為子序列X3（t）序列、適應證用藥合格率為子序列X4（t）序列、聯(lián)合用藥合格率為子序列X5（t）序列求灰色相對關聯(lián)度，其中 t=1，2，3，4。X0（t）=（92.5%，92.5%，96.0%，96.2%）；X1（t）=（92.2%，91.8%，95.9%，95.2%）；X2（t）=（93.0%，92.7%，96.0%，96.8%）；X3（t）=（91.8%，91.1%，94.9%，95.1%）；X4（t）=（95.3%，95.8%，98.1%，98.9%）；X5（t）=（90.2%，90.9%，95.0%，94.8%）。

1.4.2 求關聯(lián)系數(shù) 灰色關聯(lián)系數(shù)Rij體現(xiàn)了第i個子序列與母序列在t時刻的關聯(lián)情況。Rij =（|Δmin| +ρ|Δmax|）/（|Δij|+ρ|Δmax|），式中 i=1，2，3，4，5；j=1，2，…，t；ρ 為分辨系數(shù)，作用是提高關聯(lián)系數(shù)之間的顯著性差異，通常取ρ=0.5。

1.4.3 關聯(lián)度 計算關聯(lián)度并根據(jù)關聯(lián)度大小進行排序，關聯(lián)度計算方法為Ri =1/N ΣNRij （i = 1，2， 3， 4； j = 1 ，2 ， …，N），關聯(lián)度越接近于1，說明關聯(lián)程度越大。

2 結(jié)果

2.1 抽查醫(yī)囑

共抽查規(guī)定時間內(nèi)使用奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷貝拉唑的醫(yī)囑2 149條，其中上述5種藥物單用醫(yī)囑占16.2%，與其他藥物聯(lián)用醫(yī)囑占83.8%。各藥占全部醫(yī)囑的百分比見表1。

表1 評價藥物使用品種排序

2.2 性別、年齡和科室分布

女性患者醫(yī)囑占48.1%，男性患者醫(yī)囑占51.9%，差異無統(tǒng)計學意義。年齡段分布：≤12歲的醫(yī)囑占0.2%，12～20歲的醫(yī)囑占4.9%，20～60歲的醫(yī)囑占67.1%，≥61歲的醫(yī)囑占27.8%?？剖曳植家姳?。

表2 評價藥物使用科室分布

2.3 灰色關聯(lián)分析結(jié)果

PPI療程、劑量、用藥時間、適應證用藥和聯(lián)合用藥與醫(yī)囑合格率的灰色關聯(lián)度分別為 0.740、0.788、0.697、0.711、0.556。從以上結(jié)果可以看出：PPI的劑量對醫(yī)囑合格率的關聯(lián)度最大；聯(lián)合用藥對醫(yī)囑合格率的相關度最小。8.1%的醫(yī)囑存在療程過長、單次劑量過大的問題，這是造成醫(yī)囑不合格的重要因素。臨床診斷與適應證相符的占95.0%，其中A藥、B藥和C藥最低，僅為93.1%、94.2%和94.5%。在不合格醫(yī)囑中，與臨床診斷完全不符的占不合格醫(yī)囑總數(shù)5.0%，醫(yī)生大意或者書寫不規(guī)范的占不合格醫(yī)囑總數(shù)58.0%，可能用于其他用途，臨床證明有效，但說明書沒有注明的占不合格醫(yī)囑總數(shù)的37.0%。同時應用兩種PPI的醫(yī)囑共有12份，占全部醫(yī)囑的0.6%。

3 討論

該院使用的PPI主要有5種，包括4種劑型。用量占前4位的均為注射劑型，占全部用藥的80.7%，這與靜脈用藥直接進入體循環(huán)、起效迅速有關，但相應的是靜脈用藥的內(nèi)毒素、pH值和配伍等原因引起的不良反應也較口服多且嚴重[2]，加強靜脈用藥的監(jiān)管是廣大醫(yī)務工作者所面臨的嚴峻問題。

由年齡分布結(jié)果可以看出，成年人醫(yī)囑占全部醫(yī)囑的67.1%，這與目前我國大部分成年人飲食不規(guī)律、工作壓力大及免疫力低下有關[3]，而老年也是胃腸疾病的高發(fā)階段，怎樣合理的安排飲食，也是廣大老年人需要關注的問題。以上PPI尚無兒童用藥經(jīng)驗，如非必要，不建議12歲以下兒童服用。而C藥英文說明書中明確規(guī)定18歲及其以上才能服用。

由表2可以看出，消化內(nèi)科醫(yī)囑占全部醫(yī)囑的61.2%，這與PPI類藥物的適應證相適應。腫瘤內(nèi)科醫(yī)囑量占全部科室的第2位，這與腫瘤內(nèi)科患者并發(fā)癥及患者化療后的不良反應有關。蔣鴻雁等[4]認為部分其他科室醫(yī)囑的適應證、臨床診斷與本科室業(yè)務并不相關，筆者部分認同，因為很多患者所患疾病并非只有一種，另外加上并發(fā)癥、藥品不良反應及醫(yī)生醫(yī)囑書寫不規(guī)范等因素，其他科室有時使用PPI是很有必要的，如為預防心血管內(nèi)科介入手術使用氯吡格雷后的胃腸道反應使用PPI，就屬于合理醫(yī)囑[5]。

灰色關聯(lián)分析是根據(jù)因素之間發(fā)展態(tài)勢的相似或相異程度來衡量因素間的關聯(lián)程度的方法。如果比較序列的變化態(tài)勢基本一致或相似，其同步程度較高，即可以認為兩者關聯(lián)程度較大。

3.1 用藥劑量和療程

PPI的劑量對醫(yī)囑合格率的關聯(lián)度最大，是影響醫(yī)囑合格率的首要因素。臨床醫(yī)生多根據(jù)藥品說明書中的用法用量書寫醫(yī)囑，但國內(nèi)很多藥品說明書對藥品的用法用量書寫較為模糊。8.1%的醫(yī)囑存在療程過長，單次劑量過大的問題，這是造成醫(yī)囑不合格的兩大重要因素。超療程和大劑量使用問題嚴重，需要引起臨床重視。

3.2 適應證

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在所有調(diào)查醫(yī)囑中，臨床診斷與適應證相符的占95.0%，其中A藥、B藥和C藥最低，僅為93.1%、94.2%和94.5%，這與這3種藥物使用最多有關。在不合格醫(yī)囑中，與臨床診斷完全不符的占不合格醫(yī)囑總數(shù)5.0%，如患者診斷為肺炎，但用藥卻是泮托拉唑。醫(yī)生大意或者書寫不規(guī)范的占不合格醫(yī)囑總數(shù)58.0%，如診斷胃炎藥品為奧美拉唑和克拉霉素，診斷范圍過于寬泛?？赡苡糜谄渌猛?，臨床證明有效，但說明書沒有注明的占不合格醫(yī)囑總數(shù)37.0%。但這類醫(yī)囑需區(qū)別對待，因為這類使用是醫(yī)生根據(jù)自己的實踐經(jīng)驗摸索出來的，是經(jīng)過大量臨床事實證明的，臨床藥師不能僅依據(jù)說明書判定醫(yī)囑是否合格，更應該尊重事實，根據(jù)循證醫(yī)學分析，合理評價醫(yī)囑。

3.3 用藥時間

除A藥和I藥外，其他PPI均為Qd給藥，而在Qd給藥的PPI中，僅H藥說明書中明確規(guī)定晨服，其他PPI現(xiàn)有說明書中均沒有提及具體給藥時間。但馬建軍等[6]報道奧美拉唑晚間給藥時消化性潰瘍患者的潰瘍愈合率高于早晨給藥，且副作用更低。筆者認為，遵循證醫(yī)學理論，應結(jié)合PPI的種類以及患者的臨床癥狀綜合考慮，如患者癥狀是白天酸濃度高，則宜清晨用藥，如患者易出現(xiàn)夜間酸反跳，則應該晚間用藥，盡量給予患者個體化用藥，而不能機械的依據(jù)說明書，這也是臨床藥師的職責。

3.4 聯(lián)合用藥

聯(lián)合用藥不合理的因素較多，詳述如下。

3.4.1 同時應用兩種PPI 有些醫(yī)生僅習慣性地將關注點放在藥品的適應證和用法用量上，而忽略了藥品的類別和藥理作用機制，在治療消化系統(tǒng)疾病的過程中，在單種藥品不起效的情況下，只是簡單地根據(jù)適應證將幾種消化系統(tǒng)藥物同時開出，導致重復應用藥理作用相同的藥物。這種醫(yī)囑共有12份，占全部醫(yī)囑的0.6%。

3.4.2 PPI和其他藥品的合理聯(lián)用 盡管PPI和H2受體拮抗劑的藥理作用機制并不相同，也有少量文獻指出在治療復雜及難治性胃腸疾病時PPI和H2受體拮抗劑可以聯(lián)用，但循證醫(yī)學研究顯示，目前尚缺乏足夠的臨床實踐證明此聯(lián)用有效[7]。PPI與克拉霉素、鉍劑和阿莫西林等三聯(lián)使用清楚幽門螺桿菌是目前臨床上使用最多的[8]，占全部聯(lián)合用藥醫(yī)囑的56.2%，也是目前臨床上比較成熟的用法。在聯(lián)合應用的醫(yī)囑中，奧美拉唑是使用最多的，但根據(jù)黃偉等[9]所做的成本效果分析中，所有PPI中奧美拉唑在幽門螺桿菌的清除和抑制胃酸方面效果是最差的，雷貝拉唑最好，泮托拉唑次之，與臨床應用恰好相反，這與廣大醫(yī)生對奧美拉唑的適應證和用法用量更為熟悉，且其價格更易為廣大患者所接受有關。

3.4.3 藥物之間不良相互作用 奧美拉唑和硫糖鋁均為抑酸藥，但由于硫糖鋁需經(jīng)胃酸水解后才能發(fā)揮作用，而奧美拉唑是抑制胃酸分泌的，二者合用可能使硫糖鋁療效降低[10]。PPI中最常見的肝藥酶抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑，在用上述3種藥物時，應考慮與其合用的藥物是否會被抑制代謝。埃索美拉唑和西沙必利合用可使其消除半衰期延長，但并不明顯增加其血漿峰濃度[11]。埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素合用，可使機體對埃索美拉唑的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）加倍[12]。本次調(diào)查除發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑與克拉霉素聯(lián)用醫(yī)囑5張外，未發(fā)現(xiàn)其他上述不合理聯(lián)用。

本研究將橫斷面研究和灰色關聯(lián)分析用于PPI醫(yī)囑調(diào)查分析，從分析結(jié)果可以看出，該院的住院患者的PPI應用總體較為合理，但存在不少問題。藥師除應加強醫(yī)囑審核力度和自身專業(yè)知識外，也應掌握臨床醫(yī)學的最新進展，對藥品新的適應證和循證醫(yī)學的發(fā)展有所了解，加強與醫(yī)生的交流，更好地為廣大患者服務。

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