老年冠心病患者血清白細胞介素6及高遷移率族蛋白B1水平的觀察

史恒川 劉俊恒 朱建一

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由多種因素引起的疾病，炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)病過程中起到極其重要的作用［1］。白細胞介素6(interlekin－6，IL－6)又稱前炎癥細胞因子，是炎癥反應的一個中樞性調(diào)節(jié)因子;高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)作為一種敏感性的、非特異性的炎性標志物，在炎癥、腫瘤、動脈粥樣硬化等病理過程中起著重要的作用［2］。本文通過觀察CHD患者體內(nèi)的 IL－6、HMGB1水平變化，來探討它們之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選對象92例，均為本院2009年8月至2010年11月確診的CHD患者，符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的 CHD診斷標準［3］，男 53例，女 39例，年齡65～88歲，平均(76.7±6.2)歲，包括穩(wěn)定型心絞痛(SAP)34例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)28例，心肌梗死(AMI)30例。根據(jù)冠狀動脈造影檢查顯示病變累及左前降支，左回旋支與右冠狀動脈的支數(shù)，分為單支病變者(34例)，雙支病變者(30例)，三支病變者(28例)。冠脈造影以冠狀動脈狹窄≥50%作為診斷標準。同期選擇來我院進行健康體檢的老干部78例，年齡63～89歲，平均(75.4±7.6)歲。男45例，女33例。經(jīng)體檢各項標準均正常，多層螺旋CT(MSCT)冠狀動脈造影成像未發(fā)現(xiàn)可辨認的斑塊或狹窄，排除近期內(nèi)有肝膽疾病、心臟疾病、急性損傷、感染、風濕活動、惡性腫瘤等疾病。2組人群的年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 研究方法 所有研究對象均抽取早晨空腹靜脈血，標本采集后3 h內(nèi)分離血清并于－20℃冰箱保存。IL－6、HMGB1均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定，HMGB1試劑盒為美國ADL公司產(chǎn)品，IL－6試劑盒為深圳晶美生物工程有限公司產(chǎn)品，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，用GENESIS RPM 150全自動酶免疫系統(tǒng)檢測，繪制標準曲線求出標本中IL－6、HMGB1的濃度。

2 結果

2.1 CHD各組臨床資料之間的關系 比較CHD各組中CHD危險因素如性別、高血壓、肥胖、糖尿病、吸煙、CHD家族史，入選對象在CHD危險因素方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 CHD各分組CHD危險因素比較(n)

2.2 CHD組及各分組與對照組IL－6、HMGB1水平比較 與對照組相比，CHD組病人血清IL－6、HMGB1水平均顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。見表2。

2.3 CHD患者各組與對照組IL－6、HMGB1水平比較CHD各組中IL－6、HMGB1水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，隨著病情的進展，CHD各組中IL－6、HMGB1水平逐漸增高，且各組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 CHD組與對照組IL－6、HMGB1水平比較(±s)

表2 CHD組與對照組IL－6、HMGB1水平比較(±s)

注:與對照組比較，＊＊P＜0.01;與SAP組比較，△P＜0.05;與UAP組比較，▲P＜0.05

組別 IL－6(ng/L) HMGB1(μg/L)對照組(n＝78)8.33±2.19 1.89±0.33 CHD組(n＝92) 13.72±3.75＊＊ 3.12±1.17＊＊SAP組(n＝34) 11.84±3.37＊＊ 2.58±0.99＊＊UAP組(n＝28) 13.51±2.12＊＊△ 3.22±1.02＊＊△AMI組(n＝30) 15.44±4.09＊＊△▲ 3.99±1.27＊＊△▲

2.4 CHD組中冠脈病變程度與IL－6、HMGB1水平之間的關系 CHD組中，隨著冠狀動脈病變支數(shù)的增加，IL－6、HMGB1水平也逐漸增高，兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

3 討論

CHD以AS為病理基礎，炎癥與AS的形成有密切的關系，炎癥細胞與炎癥因子在AS發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。IL－6主要是由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生多生物活性的細胞因子，可誘導急性期炎性反應的產(chǎn)生，促進多種免疫細胞的分化及活化，在炎癥反應過程中扮演重要角色，是CHD的一個重要危險因子，被認為是心血管事件危險最強有力的預測因子之一［4］。IL－6可以促進血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子和其他炎癥遞質，增強局部的炎癥反應，趨化、活化中性粒細胞和單核細胞至炎癥部位，同時活化的炎癥細胞又大量表達IL－6，形成一個正反饋過程，從而加重損傷部位的炎癥反應。

表3 CHD組冠脈病變程度與IL－6、HMGB1水平比較(±s)

表3 CHD組冠脈病變程度與IL－6、HMGB1水平比較(±s)

注:與單支病變組比較，＊＊P＜0.01;與雙支病變組比較，△P＜0.05

CHD 分組 IL－6(ng/L) HMGB1(μg/L)單支病變組(n＝34)12.72±2.05 2.52±0.79雙支病變組(n＝30) 14.01±1.92＊＊ 3.04±0.93＊＊三支病變組(n＝28) 15.99±3.33＊＊△ 3.79±1.21＊＊△

本文中老年CHD患者IL－6水平明顯高于對照組(P＜0.01)，提示IL－6可能參與了動脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展的各個階段，這與國內(nèi)學者研究一致［5］。在CHD組各分組比較中，IL－6含量為AMI組＞UAP組＞SAP組，各組間水平有顯著性差異(P＜0.05)。推測血清IL－6水平升高可侵蝕斑塊內(nèi)的基質，從而導致不穩(wěn)定斑塊破裂，影響急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展。將IL－6水平與冠狀動脈造影結果相比較，結果顯示IL－6水平在單支、雙支及三支病變間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05或P＜0.01)，且隨著冠狀動脈病變范圍的增加，IL－6水平有逐漸增高的趨勢，提示IL－6水平與老年CHD的冠脈病變程度有一定的相關性。研究顯示［6－7］，IL－6 與CHD的預后關系密切，其濃度升高者發(fā)生CHD、急性冠脈綜合征的危險性增加，發(fā)病后病死率高。

研究表明，HMGB1作為一種晚期炎性因子，介導炎癥的發(fā)展過程，在AS中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用［8］。HMGBl是一種廣泛存在于高等真核細胞中的染色體結合蛋白，位于大多數(shù)細胞的胞核和胞漿中，作為基因調(diào)控蛋白，參與DNA的重組、修復。在一般環(huán)境條件下，HMGBl的表達量維持在基礎水平［9］。組織細胞的壞死、損傷，均可使HMGBl游離并釋放至細胞外和血液中。正常血管壁內(nèi)存在HMGB1的表達，分布比較均勻，內(nèi)皮細胞損傷后其細胞內(nèi)的HMGB1將釋放到胞外。HMGB1可以誘導鄰近內(nèi)皮細胞表達分泌細胞黏附因子1(ICAM－1)、血管細胞黏附分子－1(VCAM－1)和白細胞介素(ILs)等炎癥因子［10］，這些炎癥因子會趨化、活化單核和(或)巨噬細胞在炎癥部位的浸潤，進一步加重內(nèi)皮細胞的損傷，同時活化的炎癥細胞也會主動分泌HMGB1，進而產(chǎn)生更多的炎癥因子，形成一個正反饋過程，加快AS的形成。HMGB1還可以誘導鄰近內(nèi)皮細胞高表達晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)，而研究顯示RAGE參與了糖尿病、淀粉樣變性和動脈硬化癥等病理過程［11］。當血管內(nèi)皮細胞損傷后，大量分泌的HGMB1可刺激血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖，移行入內(nèi)膜，導致內(nèi)膜增厚，國外研究表明［12］，HMGB1是機械損傷和(或)炎癥引發(fā)的血管重構的強力刺激因子，在動脈粥樣硬化和再狹窄的血管重構中發(fā)揮重要作用，參與動脈粥樣硬化和血管成形后再狹窄等病理過程，病理研究顯示HGMB1在人AS病變中表達增高，其中在脂肪纖維化病變中表達最高并且與巨噬細胞浸潤明顯相關［13］。本文中老年CHD患者HMGB1水平明顯高于對照組(P＜0.01)，提示HMGB1可能是先天免疫細胞對內(nèi)皮細胞損傷反應的關鍵分子，從而在AS早期引發(fā)劇烈的炎性反應。在CHD組各分組比較中，HMGB1水平隨著CHD病情的加重明顯增加，且隨著冠狀動脈病變累及支數(shù)的遞增，炎癥范圍的擴大，HMGB1也呈上升趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。提示HMGB1水平與冠狀動脈病變的程度密切相關，其水平與AS形成和發(fā)展密切相關，同時也與CHD進展及不良事件有關。

本研究表明，與正常健康老年人相比，老年CHD患者 IL－6、HMGB1 水平明顯升高，提示 IL－6、HMGB1都可以通過炎癥反應促進AS的發(fā)生和發(fā)展，并與CHD的進展及不良事件呈正相關，可作為預測冠狀動脈事件的指標。

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