妊娠期糖尿病應用胰島素治療進展*

韓凌霄，于 芳，2

(1．武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,天津 300162； 2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052)

妊娠期糖尿病(GDM)，是指在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，其中多數(shù)是由于妊娠時胎盤分泌的雌激素、孕激素、生長激素以及孕婦體內(nèi)分泌的拮抗胰島素的激素增多，造成高度胰島素抵抗而引起的糖代謝異常者，但還包括了懷孕前未被發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者或糖耐量異常者。妊娠期糖尿病孕婦及胎兒病死率都有所增加，且孕期高血糖可嚴重危及孕母及胎兒的預后，主要表現(xiàn)在GDM母親容易發(fā)生流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、感染、糖尿病酮癥酸中毒、巨大兒、羊水過多等，且再次妊娠復發(fā)率高，對于圍產(chǎn)兒則可增加新生兒畸形、早產(chǎn)、流產(chǎn)、巨大兒、胎兒生長受限、新生兒呼吸窘迫綜合癥和新生兒低血糖發(fā)生的危險性。由此引起的難產(chǎn)、產(chǎn)傷及剖宮產(chǎn)率、圍生兒患病率和病死率顯著增加，孕婦產(chǎn)后發(fā)生臨床糖尿病的危險性也明顯增加[1-5]。因此，應盡早對GDM患者進行有效治療和管理，目前對于經(jīng)過飲食、運動調(diào)整后仍不能達到目標血糖的孕婦，胰島素治療是最為安全、有效的。 現(xiàn)就妊娠期糖尿病胰島素治療進展綜述如下。

1 妊娠期糖尿病患者應用胰島素治療的必要性

目前國內(nèi)外GDM診斷標準尚未達成一致，2000年7月—2006年4月高血糖和不良妊娠結(jié)局(HAPO)研究組探討了孕婦血糖水平對妊娠結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)即使血糖水平在過去診斷標準正常值范圍內(nèi)的孕婦，隨著血糖水平升高，大于胎齡兒、剖宮產(chǎn)率、新生兒低血糖、高胰島素血癥等的風險也會增加。為此，國際妊娠合并糖尿病研究組(IADPSG)制定并推薦了新的GDM診斷標準，其診斷標準，尤其是空腹血糖標準值，較過去明顯降低[6]。由于GDM患者具有孕期胎盤分泌多種胰島素拮抗激素等特點，血糖更易于波動，易出現(xiàn)高血糖、酮體及低血糖，由于孕婦間個體化差異較大，在治療及管理過程中應加強血糖監(jiān)測。對于經(jīng)合理飲食控制和適當運動治療，血糖仍超出控制標準的，特別是控制飲食后出現(xiàn)酮癥，而增加能量攝入后血糖又超標的GDM患者應及時行藥物治療將血糖控制在滿意范圍內(nèi)。

雖然目前有很多研究結(jié)果顯示，二甲雙胍、格列苯脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑等藥物也可用于GDM，但由于缺少大樣本臨床研究的證實，對胎兒的遠期影響也有待進一步研究，故建議只能對適合的特例患者在臨床觀察和監(jiān)測下使用。而胰島素降糖作用可靠，而且為大分子物質(zhì)，不透過胎盤，妊娠期應用不會對胎兒造成不良影響，不會對孕婦內(nèi)源性胰島素分泌造成遠期影響，是妊娠期糖尿病的首選降糖藥物。研究表明GDM患者早期胰島素治療，短期內(nèi)可將血糖控制在正常范圍內(nèi)，不但可以使血糖達標，減少孕期并發(fā)癥，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，還可以保護胰腺β細胞功能，改善胰島素抵抗，恢復第一時相胰島素分泌[7]，使孕婦在產(chǎn)后較長的一段時間里維持正常血糖，延緩其發(fā)生Ⅱ型糖尿病的時間，改善遠期母嬰預后[2，8]。

2 臨床常用于治療GDM的胰島素類型

人體自身分泌的胰島素是由β細胞分泌進入血液循環(huán)的，而外源性胰島素注射后，必須通過體液的不斷稀釋、解聚作用，使大分子的胰島素六聚體解聚為胰島素單體后，穿過毛細血管膜的孔隙進入血液發(fā)揮作用，其吸收及作用峰值需與患者血糖波動特點保持一致，才能取得良好的降糖效果。妊娠期間的胰島素治療建議應用人工基因重組胰島素，以避免使用動物胰島素導致過敏現(xiàn)象及抗體產(chǎn)生。

2.1短效胰島素(RI) 是通過基因重組工程生產(chǎn)的人胰島素，為透明的可溶性溶液，可作皮下、肌肉或靜脈注射，起效快但作用持續(xù)時間短，劑量易于調(diào)整，但其峰形較寬，和人的正常生理分泌模式有一定差異，進餐時間提前容易導致血糖控制不佳，進餐時間延后容易發(fā)生低血糖，血糖波動較大[9]。

2.2超短效胰島素 超短效胰島素(胰島素類似物)門冬胰島素是通過基因工程技術(shù)，改變了胰島素分子中易于互相聚合部位的氨基酸結(jié)構(gòu)而制造的人胰島素類似物，其不易聚合而大部分在溶液中保持單體小分子結(jié)構(gòu)，注射后可以快速穿過血管壁進入血液立即發(fā)揮作用，屬于超短效胰島素，皮下注射后10～20 min起效，最大作用時間為注射后1～3 h，降糖作用持續(xù)3～5 h。FDA妊娠期用藥分類為Bm類，其優(yōu)點更符合生理胰島素的分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收快，起效迅速，持續(xù)時間短，用藥時間靈活，餐前或餐后立刻給藥可以達到良好的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，是目前用于治療GDM的最常用劑型。由于超短效胰島素比普通胰島素起效快，持續(xù)時間作用短，必須在用藥10 min內(nèi)進食含碳水化合物的食物，如果注射后不進食或者進食時間延后將導致低血糖的發(fā)生[10]。

2.3中效胰島素 又稱低精蛋白鋅胰島素注射液(NPH)，為白色混懸液，含魚精蛋白、短效胰島素與鋅離子，其中魚精蛋白與胰島素比例為1∶1。注射后必須經(jīng)過組織中蛋白酶分解作用，將胰島素與魚精蛋白分離，才能逐漸釋放出胰島素發(fā)揮生物學效應，故起效慢，作用時間長，一般與短效胰島素配合使用，替代基礎胰島素的分泌，皮下注射后緩慢平穩(wěn)釋放，引起低血糖的危險較短效制劑小，同時血液中始終保持一定濃度的胰島素，對胰島素基礎分泌量低的患者控制血糖波動比較有利，對于妊娠期糖尿病患者，最常用于皮下胰島素強化治療方案中睡前給藥，以控制空腹血糖[11]。

3 胰島素在臨床上用于GDM治療的不同方法

由于妊娠期糖代謝發(fā)生變化，孕期血糖控制方法及標準與非孕期不完全相同，需患者每日多點檢測血糖，其中70%～80%達標且無酮癥即為血糖控制滿意。臨床上治療糖尿病患者常采用皮下注射給藥，應用胰島素的皮下注射部位常選擇腹部、臀部外上象限、大腿外側(cè)上部和上臂外側(cè)[11]，血糖控制是否理想主要與患者的進食量、活動量及胰島素用量三者間的平衡密切相關(guān)，此外與注射深度和胰島素劑型的差異等有關(guān)[11，12]。

3.1皮下注射

3.1.1于早餐前及晚餐前分別皮下注射預混人胰島素30R模式 目前臨床仍將預混人胰島素30 R用于GDM的治療，應用由短效胰島素和中效胰島素按照3∶7的比例混合的制劑，分別于早餐及晚餐前30 min皮下注射一定劑量。其中短效成分起效迅速，可以較好地控制餐后高血糖，中效成分持續(xù)緩慢釋放，主要起到持續(xù)基礎胰島素分泌、降低餐前及空腹血糖的作用，達到24 h降糖目的[12]。

該用藥方法方便易行，患者治療依從性較強，因其胰島素比例固定，餐前劑量過低則不能有效控制餐后高血糖，過大則易出現(xiàn)餐后低血糖。生理狀態(tài)下胰島素的基礎分泌分別于凌晨3：00-6：00及下午15：00-17：00出現(xiàn)兩個高峰，并分別在10：00-14：00及22：00-2：00出現(xiàn)兩個生理性低谷。對于大多數(shù)GDM患者來說，這種簡單的預混胰島素治療方案不能契合生理狀態(tài)下胰島素的基礎分泌特點，往往不能有效地控制餐后血糖和夜間高血糖，也不能完全有效控制“黎明現(xiàn)象”，而且容易發(fā)生夜間低血糖，因此大部分患者使用了胰島素后仍不能使血糖控制在理想的水平[11]。

3.1.2皮下注射胰島素強化治療 主要治療理念為模擬正常人生理狀態(tài)下基礎胰島素及三餐后胰島素的分泌，即每日三餐前均需注射短效胰島素以控制餐后血糖，睡前加用中效胰島素NPH注射能提供整個夜間的基礎胰島素，有效減少夜間肝糖的產(chǎn)生和降低空腹血糖，且NPH的最大活性在睡前用藥后的6～8 h，睡前注射后其達峰時間在早餐前，正好抵消在4：00-6：00之間逐漸增高的胰島素抵抗，克服在清晨4：00以后出現(xiàn)的“黎明現(xiàn)象”。有些患者尚需在早餐前加用中效胰島素以提高白天胰島素的基礎水平[13]。每日需監(jiān)測指血血糖4～7次，并根據(jù)測定的血糖值調(diào)整胰島素劑量，治療過程中需根據(jù)患者的血糖波動特點掌握其個體化的劑量效應關(guān)系，實現(xiàn)糖化血紅蛋白的控制及24 h的血糖達標。

3．1．3皮下注射胰島素強化治療的優(yōu)勢 ①三餐后血糖及空腹血糖，尤其是午餐后血糖較滿意，較易使血糖達到嚴格控制的目標。②劑量調(diào)整易行，可根據(jù)即將進餐量事先調(diào)整餐前RI的劑量。③若使用得當，不容易發(fā)生低血糖[14]。但仍有很多問題在臨床治療中難于解決：①RI-RI-RI-NPH方法治療者會在晚餐前出現(xiàn)一個基礎胰島素的缺乏區(qū)，晚餐前血糖反跳升高，即使有晚餐前注射的短效胰島素亦很難控制好晚餐后血糖。②孕婦會在不同的時期出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不佳或食欲亢進，由于進食時間常不規(guī)律，睡前NPH注射后， 可發(fā)生胰島素起效時間和作用高峰難以與孕婦的飲食吸收相契合，常導致餐后血糖控制不佳和隨后的低血糖，如處理不當會導致嚴重后果。③由于每餐前大劑量皮下注射胰島素，胰島素會在皮下蓄積，使胰島素的吸收速度不穩(wěn)定。臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些患者即使給藥時間、活動量、進食量都很規(guī)律，每日的血糖也會不一致，給胰島素劑量的調(diào)節(jié)造成困難。④增加了胰島素注射次數(shù)，血糖監(jiān)測次數(shù)多，患者依從性較差[12]。

3.2胰島素泵

3.2.1胰島素泵強化治療模式 胰島素泵在國內(nèi)廣泛使用已近20年，多用于Ⅰ型及Ⅱ型糖尿病的治療，胰島素泵治療模式是將24 h的胰島素用量按照每名患者的自身規(guī)律性，分段設置基礎量及餐前大劑量，并可以在任何時間調(diào)整胰島素泵的設定[11]，成為近年胰島素強化治療的研究熱點。胰島素泵強化治療模式是以一種持續(xù)而微量的方式緩慢輸注，避免了大劑量胰島素的蓄積，胰島素的吸收穩(wěn)定，利用率高，每日的總劑量低于多次注射[14]。應用者應學習足夠的知識，了解每餐食品的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)、能量及血糖生成指數(shù)，甚至根據(jù)不同的進食品種隨時調(diào)整胰島素的用量，使血糖更加平穩(wěn)，對糖化血紅蛋白控制也更為理想。

3.2.2GDM胰島素泵用藥劑量的計算方法 隨著妊娠月份增加，孕婦進食量增加、體重增加且體內(nèi)拮抗胰島素的激素分泌也不斷增多，胰島素需要量也不斷增加，妊娠36周后又會略有減少，但不同的人胰島素需要量可能不同，需個體化計算[15]。首先，要按不同孕周初步估算孕婦24 h所需胰島素總量(表1)，如已行皮下注射胰島素患者改用胰島素泵，應改用胰島素泵前每日總量的80%作為24 h總量。算得初始劑量后將基礎量設為24 h胰島素總量的40%，再按照生理性胰島素分泌的波動特點分時段設定24 h的基礎率；追加量約占24 h胰島素總量的60%。

表1 妊娠孕婦所需24 h胰島素總量

此外，由于妊娠期間要求各時間段的血糖都要嚴格控制，同時避免低血糖的風險[15]，要求GDM患者每日監(jiān)測血糖7～8次(空腹+三餐前血糖+3餐后2 h血糖，必要時加測凌晨3時血糖)，并根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果進行基礎量及追加量的調(diào)節(jié)[14]。矯正量=(實際血糖-目標血糖)/胰島素敏感系數(shù)(ISF)，胰島素敏感系數(shù)(ISF)是指注射1 U胰島素2～5 h后血糖降低的數(shù)值，根據(jù)病人每日胰島素需要量的不同，ISF也相應變化。ISF= 1 500(常規(guī)胰島素)或1 800(速效胰島素)/每日總量/18。

3.2.3GDM胰島素泵治療的優(yōu)勢 由于胰島素泵的微量泵作用，降血糖的作用比較平緩，并能根據(jù)個體化差異及時應對GDM孕婦的各種狀況：首先，在易出現(xiàn)低血糖的時間段，可以減少胰島素基礎量的設定值，甚至不輸入，有利于積極防控低血糖發(fā)生，隨著胰島素泵的臨床推廣，其治療優(yōu)勢已得到越來越多的證實[15-17]。在孕婦運動的時候，可以設定胰島素泵的參數(shù)，減少運動期間胰島素的用量，不會導致孕婦和胎兒的能量過多；在孕婦出現(xiàn)食欲不佳或惡心嘔吐時，通過減少或暫停輸注皮下胰島素，可以有效避免低血糖的發(fā)生，待食欲比較正常時可以進行大劑量的胰島素注射。還可以根據(jù)每個人的生理需要特點制定每日胰島素基礎率的分配方案，以有效控制“黎明現(xiàn)象”和餐后高血糖等。其次，對于血糖波動時產(chǎn)生的血糖過高可以隨即給予一個校正的大劑量，為了避免患者估算校正劑量過多，可按計算量的半量注入，并根據(jù)所觀察的治療效果再次追加，不必增加患者注射次數(shù)；當孕婦處于高代謝狀態(tài)，精神情緒易于波動時，特別是在一些應激狀態(tài)下出現(xiàn)頑固高血糖狀態(tài)時，調(diào)整胰島素泵的參數(shù)可以增加一段時間的胰島素基礎率，克服糖毒性，有效地控制血糖和避免隨后的低血糖。此外，對于妊娠反應較明顯的患者，可能需要少量多餐，可以給予多個臨時基礎率結(jié)合進食前的相對大劑量[13，14]?；颊叩牟秃笱?、空腹血糖、夜間血糖均可在較短時間內(nèi)達到比較滿意的控制[16]。

由于GDM患者常存在嚴重的胰島素抵抗，由于胎兒參與血糖的利用，孕期常攝入飲食種類豐富的混合食物，導致胃排空時間延長，使血糖更易于波動，易出現(xiàn)高血糖、酮體及低血糖。對于血糖波動很大的患者，常規(guī)使用的餐前大劑量胰島素峰仍難以與孕婦的飲食吸收相契合。有研究表明，如果采用雙波法輸注餐前負荷胰島素量，在一個常規(guī)大劑量后輸注一個方波大劑量，即約取餐前量的2/3行正常波輸注，取餐前量的1/3行方波輸注。雙波胰島素泵輸注法在模擬足量的“胰島素的早期分泌”同時，又模擬了隨后的第2時相的分泌，則更加契合生理學胰島素分泌特點。及時補充所需的外源性胰島素，可以更好地控制餐后高血糖，使24 h血糖水平更加平穩(wěn)。尤其對于高糖、高脂混合飲食及進餐時間較長的患者餐后血糖控制，更具有優(yōu)勢。

3.3胰島素泵結(jié)合動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，實現(xiàn)“人工胰腺”作用 在使用胰島素泵時，為達到血糖控制的目標，應根據(jù)血糖的波動特點實現(xiàn)胰島素泵的靈活有效調(diào)節(jié)。從胰島素治療的效果出發(fā)，血糖監(jiān)測的次數(shù)越多，胰島素的劑量調(diào)整就越精確，血糖控制得也越好。從患者的角度出發(fā)，由于疼痛與不便，血糖測定的次數(shù)越少越好，尤其不愿監(jiān)測夜間血糖。因此，常用的多點血糖儀檢測方法很難監(jiān)控到24 h每一時間段和時間點的血糖異常，尤其是夜間低血糖。國內(nèi)外一些研究已將CSII和動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS ) 聯(lián)合應用[18]，簡稱“雙C”。實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)通過針式葡萄糖傳感器介入到患者的皮下，檢測皮下組織液葡萄糖水平，每日記錄480個血糖數(shù)據(jù)，可以收集到佩戴者連續(xù)24 h的葡萄糖變化，形成曲線圖，并根據(jù)血糖曲線的波動情況隨時調(diào)節(jié)胰島素泵輸注量。在模擬患者24 h的生理性胰島素分泌曲線同時，能夠更好的地契合其餐后血糖吸收的特點，符合正常生理狀態(tài)下基礎胰島素及餐后分泌曲線，最大程度地模擬人體的健康胰腺，精細地持續(xù)釋放微量的胰島素，控制每餐之間和夜間的血糖，就像健康的胰腺一樣，減少血糖波動，安全有效地控制血糖水平[19]；還可以更有效地控制峰值血糖，減少高血糖引起的β細胞分泌衰減及胰島素抵抗；因其能更好地維持血糖平穩(wěn)，減少高血糖對β細胞的刺激，將有助于β細胞功能的恢復。

因其費用昂貴，胰島素泵療法短期內(nèi)難以在臨床治療中推廣應用。但對于血糖難以控制的妊娠期糖尿病患者及發(fā)生糖尿病酮癥等并發(fā)癥者，使用實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測結(jié)合胰島素泵輸注法進行治療，可迅速安全地控制血糖水平，治療GDM并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局，具有重要的臨床意義。

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