血必凈注射液治療急性胰腺炎的Meta分析*

董改英，黃曉靜

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2.天津市人民醫(yī)院，天津 300122)

急性胰腺炎(AP)是常見的急腹癥之一，AP包括輕癥急性胰腺炎(MAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)，在急性胰腺炎的發(fā)展過程中, 胰酶異常激活，以及胰酶在損害胰腺組織的過程中激活白細(xì)胞，而引起大量炎性介質(zhì)釋放入血，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙[1]，進(jìn)而可導(dǎo)致肌體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭。血漿內(nèi)皮素(ET)是目前作用最強(qiáng)烈的血管收縮物質(zhì),有研究發(fā)現(xiàn),其與AP微循環(huán)障礙的發(fā)生及惡化關(guān)系密切。因此可以認(rèn)為，阻斷內(nèi)皮素的作用并以此改善微循環(huán)是防止急性胰腺炎惡化的有效治療措施之一。因此SAP 患者血漿ET 濃度變化可作為判斷SAP 預(yù)后的一項(xiàng)可靠指標(biāo)。血必凈注射液是在“菌、毒、炎并治”的理論指導(dǎo)下研制而成的中藥水溶性溶液,其主要成分是赤芍、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸等[2]。現(xiàn)代藥理證實(shí)赤芍、丹參、紅花可以改善微循環(huán),增加血流量，因而可以降低感染過程中的病理?yè)p害。為進(jìn)一步了解血必凈通過降低ET濃度，對(duì)急性胰腺炎患者微循環(huán)的改善作用，以及輔助治療急性胰腺炎的臨床療效，本研究利用Meta分析對(duì)現(xiàn)有已發(fā)表的臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索2006—2010年中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)所獲資料的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索和引文檢索，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。以“血必凈、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)、臨床對(duì)照試驗(yàn)(CCT)、血漿內(nèi)皮素”為檢索詞。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為RCT 或CCT，不限盲法。SAP診斷按2004 年《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(草案)》的SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組采用規(guī)范化常規(guī)治療: ①補(bǔ)充血容量,糾正水和電解質(zhì)紊亂, 改善胰腺微循環(huán)；②禁食水，胃腸減壓；③營(yíng)養(yǎng)治療；④防止感染；⑤應(yīng)用奧曲肽或生長(zhǎng)抑素等抑制胰腺分泌和抑胰酶的制劑；⑥加強(qiáng)重要臟器監(jiān)測(cè),對(duì)癥處理胰外器官的損害， 支持臟器功能，早期積極防治多器官功能障礙。治療組采用常規(guī)治療和血必凈。觀察指標(biāo)包括血漿內(nèi)皮素濃度、腹痛癥狀緩解時(shí)間、血淀粉酶復(fù)常時(shí)間及住院時(shí)間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：采用其他評(píng)價(jià)指標(biāo)或綜述文獻(xiàn)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 4.2 軟件進(jìn)行薈萃分析。所有觀察指標(biāo)均為計(jì)量指標(biāo)，故采用加權(quán)平均數(shù)(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系統(tǒng)評(píng)價(jià)。納入研究的文獻(xiàn)異質(zhì)性齊性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)研究之間具有同質(zhì)性(P>0.05，I2<50%),采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行合并分析；反之當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%) ，應(yīng)考查分析異質(zhì)性來源，當(dāng)此研究具有臨床同質(zhì)性或異質(zhì)性無(wú)臨床意義時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model ) 進(jìn)行Meta[1]分析。

2 結(jié)果

2.1納入研究的一般情況 研究者通過閱讀經(jīng)上述方法檢索的文獻(xiàn)文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初步篩選出文獻(xiàn)23篇，閱讀全文后按納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，最終納入的研究8項(xiàng)共567例，各項(xiàng)研究的情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

2.2血漿內(nèi)皮素濃度 報(bào)告血漿ET濃度的4項(xiàng)研究納入病例250例，治療組128例，對(duì)照組122例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90.6%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-27.72，95%CI(-40.64，-14.80)，P<0.00 01]，治療組較對(duì)照組患者血漿ET顯著降低，見圖1。

2.3血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間 報(bào)告血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間的4項(xiàng)研究納入病例303例，治療組153例，對(duì)照組150例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(P<0.00001，I2=96.9%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-2.61，95%CI(-3.01，-2.20)，P<0.000 01]，治療組患者血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間較對(duì)照組短，見圖2。

圖1 治療組與對(duì)照組SAP患者血漿ET的影響

圖2 治療組與對(duì)照組血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間的比較

2.4腹痛癥狀緩解時(shí)間 報(bào)告腹痛癥狀緩解時(shí)間的7項(xiàng)研究納入病例513例，治療組266例，對(duì)照組247例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=86.8%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-1.80，95%CI(-2.21，-1.38)，P<0.000 01]，治療組患者腹痛癥狀緩解時(shí)間較對(duì)照組短，見圖3。

2.5住院治療日數(shù) 報(bào)告住院治療日數(shù)的4項(xiàng)研究納入病例513例，治療組266例，對(duì)照組247例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=86.8%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-4.66，95%CI(-7.02，-2.31)，P=0.000 1]，治療組患者住院治療時(shí)間較對(duì)照組縮短，見圖4。

圖3 治療組與對(duì)照組腹痛緩解時(shí)間的比較

圖4 治療組與對(duì)照組住院時(shí)間的比較

3 討論

急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展與多種炎癥因子引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多臟器功能障礙綜合征(MODS)及肌體微循環(huán)障礙密切相關(guān),肌體的微循環(huán)障礙作為一種持續(xù)性損害機(jī)制貫穿于急性胰腺炎的整個(gè)進(jìn)程。ET主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌釋放的血管活性多肽,其血管收縮效應(yīng)發(fā)生緩慢而作用持久，促進(jìn)肌體微循環(huán)障礙，致使微血栓形成。研究表明, SAP患者血漿ET水平較健康人顯著增高2～3倍,內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ET- mRNA 的表達(dá)相應(yīng)升高。其機(jī)制為SAP時(shí)ET合成增多, 可致血管收縮, 胰腺缺血, 促使氧自由基生成增多, 氧自由基又可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET , 隨病程延長(zhǎng), 形成正反饋惡性循環(huán)。同時(shí)ET 還可通過引起細(xì)胞外鈣內(nèi)流及動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載, 進(jìn)而促發(fā)炎癥細(xì)胞呼吸爆破, 釋放大量炎性介質(zhì)，引發(fā)局部或全身出血和凝血功能障礙, 細(xì)胞保護(hù)機(jī)制被摧毀, 誘導(dǎo)SAP病情發(fā)展加重。胰腺微循環(huán)障礙成為SAP發(fā)生、發(fā)展的主要始動(dòng)環(huán)節(jié)之一。血必凈注射液是以古方血府逐瘀為基礎(chǔ)精煉制成的靜脈制劑，理論基礎(chǔ)是“菌、毒、炎并治”。其主要成分有川芎、赤芍、丹參、紅花等,共奏清熱涼血、行氣活血、解毒止痛功效。中藥實(shí)驗(yàn)性研究表明[11]，血必凈能抑制血小板活化因子(PAF)、TNF-α和白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子，具有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)與組織灌注，抑制血小板聚集，促進(jìn)纖維組織重吸收、膠原纖維的降解及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，能抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，從而有效地減少損傷因子對(duì)肌體的損傷，在防治膿毒癥和MODS方面取得的顯著療效而受到重視。

本研究中結(jié)果顯示，與采用常規(guī)治療的對(duì)照組相比，加用血必凈注射液治療急性胰腺炎后，血淀粉酶恢復(fù)正常時(shí)間和腹痛緩解消失時(shí)間較對(duì)照組明顯縮短，特別值得注意的是，血漿ET濃度明顯降低，患者平均住院治療日數(shù)也有所縮短。由此提示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈注射液治療急性胰腺炎可顯著改善胰腺微循環(huán)功能，對(duì)SAP的恢復(fù)具有輔助治療作用。

Meta 分析雖有它科學(xué)、合理的一面，但畢竟是一個(gè)利用現(xiàn)有資料的回顧性研究，存在著混雜偏倚、文獻(xiàn)報(bào)道偏倚以及分析方法本身的一些局限。在醫(yī)學(xué)實(shí)踐和科研中應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)和合理應(yīng)用Meta分析。本研究在資料篩選過程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)血必凈對(duì)改善SAP微循環(huán)功能的研究報(bào)道較少，對(duì)由此產(chǎn)生的異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，有必要繼續(xù)關(guān)注相關(guān)高質(zhì)量隨機(jī)臨床對(duì)照研究，對(duì)現(xiàn)有研究做進(jìn)一步補(bǔ)充和完善。

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