影響頭孢克肟膠囊填充裝量穩(wěn)定性因素分析*

萬(wàn) 軍，肖圣紅

(天津市醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司，天津 300270)

頭孢克肟膠囊在填充過(guò)程中易出現(xiàn)裝量不穩(wěn)，其充填量大小由填充機(jī)計(jì)量盤(pán)的厚定來(lái)確定，本文對(duì)充填結(jié)構(gòu)及充填物料的松密度、流動(dòng)性、吸濕性進(jìn)行分析，探討裝量控制穩(wěn)定影響因素。

1 材料與儀器

SYH-500三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(常州星干干燥設(shè)備有限公司)；QF-100型氣流粉碎機(jī)(天津化工研究院)；NJP-1500B全自動(dòng)膠囊充填機(jī)(北京翰林精工科技有限公司)；藥典篩(浙江上虞五星沖壓篩具廠)。

頭孢克肟(廣州白云山化學(xué)制藥廠)；微晶纖維素(PH302，日本旭化成工業(yè)株式會(huì)社)；乳糖(DOMO荷蘭)；微粉硅膠(德國(guó)Wacker公司)；硬脂酸鎂(浙江湖州展望藥業(yè)有限公司)；3#空心膠囊(山西廣生膠囊有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1膠囊填充結(jié)構(gòu)和填充物料影響因素 全自動(dòng)膠囊填充機(jī)，填充機(jī)是填塞式定量法機(jī)型，其工作原理是采用精密槽輪間歇運(yùn)動(dòng)方式，完成膠囊填充工作。膠囊料斗內(nèi)的膠囊會(huì)逐個(gè)的豎直進(jìn)入分裝裝置的選送叉內(nèi)。經(jīng)過(guò)定向推動(dòng)和選送叉的作用，把每個(gè)膠囊按著帽在上，體在下的方向裝入模塊孔內(nèi)。同時(shí)真空分離系統(tǒng)將膠囊的體和帽分開(kāi)，在第二工位上，上下模塊分開(kāi)。第三工位模塊推出以備充填，在第四工位擴(kuò)展備用工位可充填物料。在第五工位上充填把壓實(shí)的藥柱推到膠囊內(nèi)。第八工位把上模塊中體和帽未分開(kāi)的膠囊，消除吸掉。在第十工位上下模塊縮回與上模塊壓下并合一起，通過(guò)推桿作用使充填的膠囊扣合鎖定，達(dá)到成品要求。第十一工位是將扣合好的成品膠囊推出收集。第十二工位,真空清理器將模塊清理后進(jìn)入下一循環(huán)。

藥柱是在間歇旋轉(zhuǎn)的計(jì)量盤(pán)內(nèi)經(jīng)過(guò)五次充填壓實(shí)而成。對(duì)填塞式定量法機(jī)型膠囊填充機(jī)，每粒膠囊所充填量用以下公式表示：W=kψρλV=kψρλπ/4×D2h

其中，W為每粒膠囊所充填重量，mg；k為充填桿預(yù)置位系數(shù)，與五個(gè)工位充填桿初始預(yù)調(diào)位置有關(guān)；ψ為物料的充填系數(shù)；ρ為物料的松密度，mg/mm3；λ為充填桿壓力影響系數(shù)；D為計(jì)量盤(pán)中每個(gè)計(jì)量孔孔徑，mm；h為計(jì)量盤(pán)的厚度，mm。

根據(jù)不同膠囊型號(hào)所配置不同計(jì)量孔孔徑，膠囊型號(hào)與膠囊所充填重量關(guān)系，見(jiàn)表1。

當(dāng)計(jì)量盤(pán)厚度h一定時(shí)，影響充填裝量精度的可變因素與k、ψ、ρ、λ四者有關(guān)。根據(jù)本公司處方工藝條件，頭孢克肟膠囊生產(chǎn)用的空心膠囊為3#，處方理論裝量為131 mg，計(jì)量盤(pán)的厚度由標(biāo)準(zhǔn)盤(pán)16 mm變?yōu)?1.1 mm，保證了填充裝量穩(wěn)定性的基本條件。

表1 膠囊型號(hào)與膠囊所充填重量關(guān)系

2.2充填桿預(yù)置位置系數(shù)k由于計(jì)量盤(pán)上有六個(gè)工位充填孔和相應(yīng)的充填桿，而充填桿初始預(yù)調(diào)位置(即沖桿壓入充填孔的深度)，其中五個(gè)工位充填桿參與物料的壓緊，有一個(gè)工位充填桿把計(jì)量孔中的粉柱體壓入膠囊體內(nèi)。然而，這五個(gè)工位充填桿初始預(yù)調(diào)位置決定了壓入計(jì)量孔內(nèi)的粉柱體重量，見(jiàn)圖1。把充填桿壓入計(jì)量孔預(yù)調(diào)位置深度設(shè)為Δhi，則壓緊預(yù)調(diào)位置深度Δhi不同，對(duì)充填裝量精度影響也不同，為此引入了充填桿預(yù)置位系數(shù)k。根據(jù)理論分析和實(shí)際統(tǒng)計(jì)，可得到充填桿預(yù)置位置系數(shù)k與下式接近：k=1+ΣΔhi/5.5h，式中，k為充填桿預(yù)置位置系數(shù)k；h為計(jì)量盤(pán)的厚度，mm；ΣΔhi分別指第1工位至第5工位的充填桿壓入預(yù)調(diào)位置深度總和，ΣΔhi=Δh1+Δh2+Δh3+Δh4+Δh5(mm)。

圖1 充填桿初始預(yù)調(diào)位置圖

預(yù)調(diào)位置深度總和ΣΔhi越大，則每個(gè)膠囊在同一計(jì)量盤(pán)上裝量越大。但ΣΔhi量過(guò)大，則會(huì)引起充填物過(guò)緊壓縮，造成“成柱”現(xiàn)象。范圍為0≤ΣΔhi≤0.35%h，其Δhi中Δh1至Δh5呈遞減排列。當(dāng)計(jì)量盤(pán)中計(jì)量孔理論容積與膠囊應(yīng)裝量接近時(shí)，可選擇Δh1至Δh4量很小或接近于0。

2.3頭孢克肟膠囊物料的充填系數(shù)ψ由于頭孢克肟原料粒度不同，充填物流動(dòng)性不同，在同樣計(jì)量盤(pán)孔、充填桿預(yù)調(diào)位置深度和充填桿壓力條件下所產(chǎn)生的膠囊充填裝量也不同。根據(jù)不同物料在一定參數(shù)選定時(shí)，得到經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)做試驗(yàn)并按下公式計(jì)算而得：ψ=W/0.785kψρλD2h。經(jīng)過(guò)生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)物料內(nèi)添加硬脂酸鎂、微粉硅膠后，其流動(dòng)性增加，得到充填系數(shù)ψ0.98～0.99。物料填充系數(shù)ψ，見(jiàn)表2。

表2 物料充填系數(shù)ψ

2.4頭孢克肟膠囊物料的松密度ρ頭孢克肟膠囊物料的松密度除與物料自身有關(guān)外，還與生產(chǎn)工藝過(guò)程的頭孢克肟原料粉碎和混合過(guò)程有關(guān)。物料松密度是隨機(jī)抽檢而測(cè)得，它體現(xiàn)是物料的某一局部代表性的密度，與粉碎均勻性以及混合均勻度有關(guān)。頭孢克肟膠囊生產(chǎn)使用的粉碎設(shè)備是氣流粉碎機(jī)，混合設(shè)備是三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，其混合均勻度與物料粒度分布、混合時(shí)間有關(guān)。當(dāng)頭孢克肟原料粒度分布不均勻時(shí)，可以通過(guò)氣流粉碎機(jī)不同的壓力和不同的下料速度控制粉碎的粒度均勻性，混合均勻度可用變異系數(shù)v來(lái)評(píng)判，一般變異系數(shù)越接近0，說(shuō)明混合越均勻。充填裝量穩(wěn)定性，對(duì)物料的松密度ρ與實(shí)際充填物料的松密度ρ′有所變異，其與混合變異系數(shù)v有關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 混合變異系數(shù)與物料松密度的對(duì)比

經(jīng)過(guò)11批生產(chǎn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，混合變異平均系數(shù)v：0～0.05，物料的平均松密度ρ′為0.999ρ。當(dāng)物料混合時(shí)間25 min后均勻度RSD<1.0%，混合均勻度RSD越小越均勻，就越能真實(shí)反映充填物料的松密度，相應(yīng)的充填裝量穩(wěn)定性也越高。11批頭孢克肟原料粒度分布與不同壓力氣流粉碎對(duì)比分析，見(jiàn)表4。

根據(jù)生產(chǎn)的11批頭孢克肟原料粒度分布統(tǒng)計(jì)，使用的0.6～2.5 MPa壓力粉碎，保證了填充裝量差異在±8%以?xún)?nèi)。

表4 11批頭孢克肟粒度分布與氣流粉碎壓力對(duì)比

2.5頭孢克肟膠囊充填物料自身的影響因素分析

2.5.1頭孢克肟膠囊物料的流動(dòng)性 充填物料的流動(dòng)性好壞將直接影響膠囊裝量穩(wěn)定的控制。充填的物料的休止角、松密度、粒度分布性及含水量都直接影響其流動(dòng)性。當(dāng)充填的物料休止角越小，流動(dòng)性越好，膠囊充填的裝量穩(wěn)定易于控制。而松密度是指物料單位容積的重量，在充填過(guò)程中表現(xiàn)為單位容積的重量較大，流動(dòng)性則好，也易于控制膠囊充填的裝量；反之，單位容積的重量較小，流動(dòng)性則差，也難以控制膠囊充填的裝量。經(jīng)過(guò)生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，在膠囊充填的過(guò)程中，當(dāng)充填藥品的松密度在500 mg/ml以上時(shí)，易于控制膠囊充填的裝量，裝量差異在±7%以下，而當(dāng)充填藥品的松密度在450 mg/ml以下時(shí)，裝量差異在±8%以上，為較難以控制膠囊充填的裝量。

2.5.2頭孢克肟膠囊物料的吸濕性 物料的吸濕性同樣影響膠囊裝量的控制，根據(jù)生產(chǎn)的11批頭孢克肟，當(dāng)充填的物料含水量越高大于11%時(shí)黏性則大，流動(dòng)性越差，黏度過(guò)大會(huì)發(fā)生“塞粉”現(xiàn)象，即在一定充填桿壓力下計(jì)量盤(pán)計(jì)量孔中粉柱體不能壓出現(xiàn)象。此外，充填物料的吸濕性與其相對(duì)濕度有關(guān)。當(dāng)充填環(huán)境的相對(duì)濕度大于60%時(shí)，其吸濕性增加，使充填過(guò)程黏滯性加大，會(huì)使裝量不穩(wěn)，易發(fā)生 “塞粉”現(xiàn)象。吸濕量過(guò)多還會(huì)使藥物發(fā)生潮解失效。充填過(guò)程中必須控制環(huán)境濕度，但是膠囊體對(duì)濕度又有一定要求，濕度過(guò)低膠囊體易破裂，生產(chǎn)頭孢克肟膠囊填充環(huán)境的濕度控制在40%～60%，保證了填充裝量的穩(wěn)定性。

3 討論

現(xiàn)行處方工藝在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，頭孢克肟原料粉末的粒度對(duì)膠囊充填影響較大，太粗或太細(xì)的原料粉都會(huì)造成裝量差異的較大變化。如原料粉末太粗，則流動(dòng)性太好，不易形成粉柱而影響裝量。如原料粉末太細(xì)，則流動(dòng)性太差，且由于原料中約有 10%的含水量，容易造成黏沖。因此，我們?cè)谔幏街羞x用流動(dòng)性性較好的微晶纖維素和乳糖，同時(shí)選用微粉硅膠以改善流動(dòng)性，選用硬脂酸鎂以改善潤(rùn)滑性和抗黏性。根據(jù)物料松密度、流動(dòng)性、吸濕性特點(diǎn)，不同原料粒度不同壓力粉碎后，將原輔料采用等量遞加法經(jīng)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合均勻后經(jīng)過(guò)膠囊填充機(jī)六工位的填充，裝量差異小，批間重現(xiàn)性好，質(zhì)量穩(wěn)定。