尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療基底動(dòng)脈尖綜合征臨床觀察

魏立平 許曉輝 李文波 張耀慧 任向陽 馬聰敏

河南洛陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 洛陽 471000

基底動(dòng)脈尖綜合征(top of the basilar syndrome,TOBS)是指基底動(dòng)脈頂端約2cm范圍內(nèi)的5條動(dòng)脈(2條大腦后動(dòng)脈,2條小腦上動(dòng)脈和基底動(dòng)脈頂端)的分叉部位閉塞而引起的一組綜合征,一旦血液循環(huán)障礙,可導(dǎo)致單側(cè)或雙側(cè),2個(gè)或2個(gè)以上的相應(yīng)區(qū)域,如中腦、丘腦、小腦、枕葉或顳葉多發(fā)性缺血性改變,即構(gòu)成基底動(dòng)脈尖綜合征。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,病情兇險(xiǎn),致殘率、病死率均較高,是一種難治性腦血管病,病情危重,預(yù)后極差。我們用尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療TOBS,取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008-01～2011-03在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的基底動(dòng)脈尖綜合征患者69例,隨機(jī)分為聯(lián)合治療組(尤瑞克林+巴曲酶)25例、巴曲酶組23例和對(duì)照組(常規(guī)治療組)21例。聯(lián)合治療組:男18例,女7例;年齡41～80(67.15±9.35)歲;伴高血壓17例,糖尿病 8例,冠心病9例,卒中史3例。巴曲酶組:男 15例,女 8例;年齡 42～ 79(66.43±10.27)歲;伴高血壓13例,糖尿病6例,冠心病8例,卒中史5例。對(duì)照組男 14例,女7例;年齡40～81(65.73±10.05)歲;伴高血壓15例,糖尿病7例,冠心病9例,卒中史6例。3組年齡、性別、既往病史、伴發(fā)疾病積分及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)急性發(fā)病,臨床表現(xiàn)符合基底動(dòng)脈尖綜合征的特點(diǎn);(2)所有病人均行電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(Computerized Tomography,CT)或磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI)檢查,見基底動(dòng)脈尖5條血管支配區(qū)有2個(gè)或2個(gè)以上區(qū)域同時(shí)出現(xiàn)病灶,證實(shí)為基底動(dòng)脈尖綜合征[1];(3)首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再次發(fā)病患者;(4)年齡18～81歲的住院患者,性別不限;(5)無全身嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)不符合以上入選標(biāo)準(zhǔn)者;(2)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全;(3)血纖維蛋白原＜2.0 g/L,有明顯出血傾向者;(4)有出血史,消化道潰瘍或血液系統(tǒng)疾病者;(5)其他腦部器質(zhì)性病變?nèi)缒X腫瘤;(6)妊娠或哺乳婦女;(7)患者家屬不同意者。

1.4 治療方法 (1)聯(lián)合治療組:應(yīng)用尤瑞克林(廣州天普公司)0.15 PNA加入0.9%氯化鈉溶液100mL靜滴,1次/d,1療程14 d;巴曲酶(北京托畢西藥業(yè)有限公司)首劑10 BU,以后隔日5 BU,加入0.9%氯化鈉250mL靜滴,共3～4次;(2)巴曲酶組:使用巴曲酶,用法同上。(3)對(duì)照組:常規(guī)治療。3組患者均同時(shí)應(yīng)用常規(guī)治療腦梗死的藥物(在使用巴曲酶治療期間停用抗血小板藥物)、調(diào)整血壓及控制血糖、擴(kuò)容、降脂、糾正血電解質(zhì)紊亂、防止誤吸、防治感染、防止深靜脈血栓及應(yīng)激性潰瘍等并發(fā)癥、并進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練等治療,療程14～28 d。

1.5 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后14 d、28 d依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)對(duì)每位患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分。

1.6 安全評(píng)價(jià) 所有病例在治療前和治療后第14 d、28 d進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查,并觀察治療期間不良反應(yīng)。用巴曲酶前后監(jiān)測(cè)血漿纖維蛋白原(FIB)水平,觀察出血性事件的發(fā)生率。如有病情變化及時(shí)行頭顱CT或MRI檢查。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)。處理,計(jì)量資料以()表示,組間比較采用 t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈:NIHSS評(píng)分減少91%～100%,病殘程度0級(jí);顯著進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少46%～90%;進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少18%～45%;無變化:NIHSS評(píng)分不減少或增加18%以內(nèi);惡化:NIHSS評(píng)分增加18%以上;死亡。基本痊愈+顯著進(jìn)步總例數(shù)×100%=顯效率,基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步/總例數(shù)×100%=有效率。

2.23 組治療前后NIHSS評(píng)分比較 見表1。

表1 3組治療前后 N IHSS評(píng)分比較 (,分)

表1 3組治療前后 N IHSS評(píng)分比較 (,分)

注:與對(duì)照組比較,*P＜0.05,**P＜0.01

組 別 n 治療前 治療后14 d 治療后28 d對(duì)照組 21 18.53±5.36 20.54±5.17 17.26±6.41巴曲酶組 23 18.79±6.72 16.45±5.83* 14.62±5.75*聯(lián)合治療組 25 19.83±5.37 14.68±6.19** 9.78±6.32**

2.3 療效評(píng)價(jià) 見表2。

表2 3組治療后臨床療效比較 [例(%)]

2.4 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組和對(duì)照組分別有1例、2例谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高,停用降脂藥物后均恢復(fù)正常。2組間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

TOBS是椎基底血管缺血性病變的一種特殊類型,多以腦干受損為主,大多伴有丘腦、枕葉、顳葉內(nèi)側(cè)、小腦上部等處的缺血性損害。本組患者約占同期腦梗死患者的5.3%,和國內(nèi)學(xué)者報(bào)道的4.5%～5%[2]相近。在后循環(huán)中由于供應(yīng)中腦、丘腦的深穿支細(xì)小,當(dāng)基底動(dòng)脈尖端分叉處發(fā)生梗阻時(shí),側(cè)枝循環(huán)建立困難,所以最易出現(xiàn)中腦及雙側(cè)丘腦的梗死,從而導(dǎo)致網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受損。因此在急性后循環(huán)卒中分類中,雖然TOBS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,但意識(shí)障礙最易發(fā)生,本組患者意識(shí)障礙的發(fā)生率為75.3%,和報(bào)道相近[3]。其臨床表現(xiàn)為嗜睡和昏睡,嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、去大腦強(qiáng)直,少數(shù)表現(xiàn)為情感障礙、意識(shí)低下及無動(dòng)緘默等,其中“波動(dòng)性意識(shí)障礙”多見,即意識(shí)障礙由淺昏迷、嗜睡直至清醒,而后睡眠倒錯(cuò),突然又較快恢復(fù),清醒后可回答問題及配合體格檢查,然后出現(xiàn)嗜睡,清醒后淡漠、緘默。TOBS的致死率及致殘率高[4],腦疝是TOBS的主要死亡原因,其次為并發(fā)癥如肺部感染、中樞性高熱、應(yīng)激性潰瘍等,且治療效果差,多進(jìn)行性加重[5]。國內(nèi)外學(xué)者[6-7]認(rèn)為血液的再灌注和側(cè)支循環(huán)的建立是改善TOBS的關(guān)鍵。

尤瑞克林(商品名:凱力康)即人尿激肽原酶,是從健康男性的尿液中提取出的精制糖蛋白,屬于激肽原酶-激肽系統(tǒng)的一個(gè)正向調(diào)節(jié)物質(zhì),可以使激肽原釋放具有血管活性的激肽,然后與激肽受體結(jié)合,激活一氧化氮-cGMP和前列腺環(huán)素-cGMP等信號(hào)通路,改善缺血組織的能量代謝等。有研究證實(shí),腦組織缺血時(shí)可引起缺血區(qū)的激肽受體的表達(dá)量上升,激肽與激肽受體結(jié)合后可以選擇性的開通微動(dòng)脈,促進(jìn)血管的新生,建立側(cè)支循環(huán),改善腦組織缺血區(qū)的血液灌注,減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷,并促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)的再生,加速神經(jīng)功能恢復(fù)[8],有學(xué)者[9]采用大鼠模型,于缺血再灌注后向側(cè)腦室內(nèi)注入腺病毒感染的人組織型激肽原酶基因,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組缺血腦組織表達(dá)人組織型激肽原酶,第9天腦梗死的體積較對(duì)照組明顯縮小,大鼠的運(yùn)動(dòng)功能幾乎完全恢復(fù)。本研究中我們觀察到聯(lián)合治療組有9例在第1周內(nèi)癥狀即有明顯好轉(zhuǎn),第2周癥狀改善更加明顯,而對(duì)照組僅1例稍有好轉(zhuǎn);從表2可以看出聯(lián)合治療組的有效率為72%,而對(duì)照組的有效率僅為19.05%,說明尤瑞克林確可促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。Arnold[4]報(bào)道 TOBS的病死率為42%,本研究中我們觀察到聯(lián)合治療組僅1例死亡(4%),巴曲酶組死亡3例(13%),而對(duì)照組有6例(28.6%)死亡,顯示尤瑞克林可降低TOBS的病死率。

巴曲酶(batroxobin)是單一成分的類凝血酶,能抑制血栓形成、誘發(fā)組織型血漿素原活化素的釋放、促使纖維蛋白溶解酶的生成、減少血漿抑制物和血漿素原、活化抑制物及溶解血栓的作用,還有降低血黏度抑制紅細(xì)胞變形能力、降低血管阻力及改善微循環(huán)的作用[10],同時(shí)巴曲酶還有清除自由基及抗氧化作用,降低缺血再灌注損傷。國內(nèi)多中心研究結(jié)果表明降纖治療能有效地改善急性腦梗死患者的預(yù)后[11]。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組和巴曲酶組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組改善明顯,檢查結(jié)果可觀察到對(duì)照組治療后的血液流變學(xué)指標(biāo)僅全血高切黏度、低切黏度較治療前有明顯下降(P＜0.05),而聯(lián)合治療組和巴曲酶組治療后全血高切粘度、低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原均有明顯下降(P均＜0.01),說明巴曲酶可有效地改善血液流變學(xué),促進(jìn)缺血半暗帶血流的恢復(fù),有助于抑制血栓的進(jìn)一步延伸或增大,從而改善預(yù)后。

本文結(jié)果顯示,尤瑞克林治療基底動(dòng)脈尖綜合征療效顯著,優(yōu)于常規(guī)治療,安全性好,值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Sato M,T anaka S,Kohama A.“ Top of the basilar” syndrome:dinico-radiological evaluation[J].Neuroradlology,1987,29(4):354-359.

[2]周云雁.頭顱亞低溫結(jié)合早期康復(fù)治療基底動(dòng)脈尖綜合征 40例臨床研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(13):97-98.

[3]范佳,劉群,劉忠?guī)r,等.基底動(dòng)脈尖綜合征70例臨床分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2002,19(6):353-355.

[4]Arnold M,Nedeltchev K.Clinical and radiological predictors of ecanalisation and outcome of 40 patients with acute basilar artery occusiont reated with intra-arterialt.hromboly sis[J].JNeurosurg-Psychiaty,2004,75(6):857-862.

[5]Ling L,Hou Q,Xing S,et al.Exogenous kallikrein enhance neu-rogeneis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infaction region and improves neurological function in hyperten-sive rats[J].Brain Rsearche,2008,1206(4):89-97.

[6]Ohno H,Nakajima M,Fukuya R,et al.Basilar artery occlusion with benign outcome-two case reports and a review on the role of collateral circulation and therapeutic time window[J].Brain and Nerve,2008,60(1):84-88.

[7]李繼軍,田新英.基底動(dòng)脈尖綜合征16例臨床分析[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2007,15(4):308.

[8]王平,陳同波.基底動(dòng)脈尖綜合征臨床診治體會(huì)[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2008,11(3):85-86.

[9]Xia CF,Yin H,Bodongan CV,et al.Kallikreingenet ransferprotects against ischemicst roke by promoting gial cell migration andinhibiting apoptosis[J].Hypertension,2004,43(2):452-459.

[10]匡培根,王國平,郎森陽,等.東菱精純克栓酶治療缺血性腦血管[J].中國新藥雜志,1994.3:36.

[11]全國降纖酶臨床再評(píng)價(jià)研究協(xié)作組.降纖酶治療急性腦梗死臨床再評(píng)價(jià)(Ⅱ)[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38(1):11-16.