血漿置換對(duì)高齡惡性漿細(xì)胞病患者內(nèi)環(huán)境改善和療效的影響

孫黎飛，許 剛，明 匯，杜延會(huì)，張 薇

高齡老年惡性漿細(xì)胞疾病患者的血液中含有由于大量異常的克隆性免疫球蛋白（M蛋白），導(dǎo)致高粘滯血癥，易并發(fā)高血壓和充血性心力衰竭。這些病理性免疫球蛋白在體內(nèi)臟器沉積，引發(fā)患者心臟、肝臟和腎臟等重要器官發(fā)生“淀粉樣變”，損害這些臟器的功能，給臨床的化療治療帶來一定的困難。本研究筆者應(yīng)用血漿置換聯(lián)合藥物治療17例高齡惡性漿細(xì)胞病并發(fā)充血性心力衰竭和尿毒癥患者，以探討血漿置換對(duì)糾正患者心功能、改善內(nèi)環(huán)境的相關(guān)機(jī)制和臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料 高齡老年惡性漿細(xì)胞病患者17例，年齡80～87歲；男11例，女6例。其中巨球蛋白血癥 （macroglobulinemia，MG）4例， 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）13例。病程均在 1個(gè)月以上。15例伴有高血壓、充血性心力衰竭、頻發(fā)性室性早搏和肺部感染。2例老年MM患者伴有嚴(yán)重尿毒癥、高血鉀、高血鈣癥。入院時(shí)患者的實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 3.28×109/L～11.6×109/L， 血紅蛋白 40～80 g/L，血小板45×109/L～200×109/L，骨髓檢查提示：MM患者骨髓瘤細(xì)胞30%～77%，MG患者骨髓中漿樣淋巴細(xì)胞比例在56%～77%?；颊呔酗@著的低白蛋白血癥和高球蛋白血癥，血沉顯著增高（表1）。患者的乳酸脫氫酶（LDH）呈不同程度增高，其中6例高達(dá)1000 U/L以上，伴有血清草酰乙酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酸激酶（CK）和谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高，分別為（520±15.1） U/L、（754±50.4） U/L 和 （175±25.6） U/L。9例患者伴有腎功能損害，肌酐和尿酸均增高，分別為（300±50.5） μmol/L、（670±48.3） μmol/L，6 例伴有電解質(zhì)紊亂。

1.2 治療方法

1.2.1 血漿置換液的組成 ①5%人血白蛋白，置換時(shí)用0.85%的氯化鈉注射液稀釋配成；②復(fù)方氯化鈉溶液；③低分子右旋糖酐；④同型新鮮冰凍血漿。

1.2.2 血漿置換治療 給患者雙側(cè)正中靜脈置管，在心電監(jiān)護(hù)下用 COBE Spectra（Version 6.1）血細(xì)胞分離機(jī)系統(tǒng)行血漿置換。①2例肺部感染嚴(yán)重伴有尿毒癥的高齡MM患者，置換液選用5%人血白蛋400 ml，同型新鮮冰凍血漿1 600 ml；以去除其體內(nèi)病理性免疫球蛋白，改善內(nèi)環(huán)境的同時(shí)補(bǔ)充外源性免疫球蛋白和凝血因子，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力；②球蛋白高達(dá)97.7 g/L以上的患者，置換液的組合為復(fù)方氯化鈉500 ml∶5%人血白蛋白1 200 ml∶低分子右旋糖酐300 ml，置換總量分別為1 900～2 000 ml；③球蛋白低于70.0 g/L的患者，置換液的組合為復(fù)方氯化鈉500 ml、5%人血白蛋白1 300 ml，置換總量為1 800 ml，以盡可能多去除體內(nèi)的巨球蛋白成分，降低患者體內(nèi)的血容量，盡快改善患者的心肺功能。置換順序、晶體與膠體溶液的比例、置換速度和置換方法與文獻(xiàn)[1]相同。

1.2.3 化療藥物治療 9例血漿置換第2天后，心功能明顯改善者，即開始給予VAD（長(zhǎng)春新堿、表阿霉素、甲級(jí)潑尼松龍）方案化療，同時(shí)予以水化、堿化，防止溶瘤綜合征的發(fā)生；6例心衰嚴(yán)重的患者，給予MP（馬法蘭、甲級(jí)潑尼松龍）方案化療1療程后，待患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)后，第2療程序貫VAD方案；2例高齡伴有尿毒癥的MM患者，序貫血液透析治療后，給予靜脈應(yīng)用甲基潑尼松龍160 mg/d，d1～d4，3周療法，聯(lián)合沙利度胺100 mg/d方案。

1.2.4 對(duì)癥支持治療 治療惡性漿細(xì)胞疾病的同時(shí)，給患者強(qiáng)心、利尿、降壓、擴(kuò)血管及抗生素抗感染等藥物對(duì)癥支持治療。貧血嚴(yán)重的患者，在血漿置換前后酌情予以輸注紅細(xì)胞懸液。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)行組內(nèi)比較置換前后患者體內(nèi)血清蛋白、血沉、心肌酶譜和腎功指標(biāo)，取95%可信限。

2 結(jié) 果

2.1 血漿置換對(duì)患者心功能的改善

2.1.1 血漿置換對(duì)臨床癥狀改善 患者在血漿置換液置換至500～600 ml左右，心功能得到明顯改善，胸悶、氣喘癥狀消失，停止吸氧。被動(dòng)體位者，能平臥。置換液至1000 ml左右時(shí)，心電監(jiān)護(hù)顯示，患者頻發(fā)性室性早搏的癥狀明顯改善，其中6例患者早搏消失。

2.1.2 患者心肌酶譜的變化 6例心衰嚴(yán)重的老年患者，于血漿置換后第2天，AST、LDH和CK分別降至（60±10.3） U/L、（349±35.6） U/L 和（230±20.5）U/L。而同時(shí)檢測(cè)的肝功能提示ALT下降不明顯，經(jīng)化療和保肝藥物應(yīng)用后，逐漸正常（圖1）。

圖1 血漿置換前后患者血清酶含量

2.2 血漿置換對(duì)患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的改善

2.2.1 血清蛋白的變化 經(jīng)血漿置換后第2天檢測(cè)患者血清蛋白，17例患者者的血清白蛋白均較置換前增加，血清球蛋白和血沉顯著下降，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 血漿置換前后患者血清蛋白含量（±s）

表1 血漿置換前后患者血清蛋白含量（±s）

白蛋白（g/L） 球蛋白（g/L） 血沉（mm/h）置換前 23.8±1.4* 80.3±12.4* 120±10.1*置換后 28.5±1.3* 50.2±8.2* 50±5.3*聯(lián)合化療治療后 30.5±0.05 365±2.1 20±0.6*P值 <0.05 <0.05 <0.01

2.2.2 對(duì)患者腎功能的影響 9例伴有腎功能異常的患者，血漿置換后，體內(nèi)尿酸含量顯著下降，而血肌酐的含量?jī)H輕微減少，經(jīng)序貫化療后，患者的肌酐水平降至正常（圖2）。

圖2 血漿置換前后患者血清肌酐和尿酸含量

伴有尿毒癥和代謝性酸中毒的老年患者，血漿置換后，二氧化碳結(jié)合力（CO2-CP）轉(zhuǎn)為正常。而肌酐、血鉀等小分子物質(zhì)，略有降低，序貫血液透析治療后明顯下降。經(jīng)甲基潑尼松龍聯(lián)合沙利度胺方案治理后，腎功逐漸趨于好轉(zhuǎn)。

3 討 論

隨著我國逐漸進(jìn)入“老齡化社會(huì)”，高齡惡性漿細(xì)胞病的發(fā)病率逐漸增多。由于體內(nèi)大量的漿樣淋巴細(xì)胞或骨髓瘤細(xì)胞的克隆性增殖，導(dǎo)致患者體內(nèi)大量單克隆性異常免疫球蛋白（M蛋白）分泌，發(fā)生嚴(yán)重的高粘滯綜合征，血容量增多，血壓增高，很容易引起充血性心力衰竭[2]。大部分高齡患者罹患多種疾患，心肺功能差，不能耐受常規(guī)化療，更無法耐受為防止“溶瘤綜合征”所需要進(jìn)行的水化、堿化治療。由于M蛋白的分子量通常>1.5萬D，高通量血液透析僅能清除肌酐、血清鉀等小分子物質(zhì)，不能清除M蛋白。因此，應(yīng)用血漿置換及時(shí)去除患者體內(nèi)大量病理性M蛋白，迅速解除患者體內(nèi)的高粘滯狀態(tài)，對(duì)降低血壓、糾正患者由高粘滯血癥引發(fā)的充血性心力衰竭，以便患者能承受后續(xù)的藥物治療是至關(guān)重要的。

本研究結(jié)果顯示，在血漿置換的過程中，患者的心衰癥狀最先得到改善，血漿置換后的心肌酶譜（LDH、AST和CK）也同步迅速降低。這與晶體溶液復(fù)方氯化鈉先置換入患者的體內(nèi)，使患者的血漿粘稠度很快得到稀釋，血管內(nèi)的壓力降低有關(guān)。序貫的5%白蛋白置換液還可以使患者的低蛋白血癥部分得以糾正密切相關(guān)。大量的M蛋白被迅速清除，也減輕對(duì)患者心肌細(xì)胞的損害，這些有利的因素都有效地促進(jìn)了患者的心功能改善。ALT指標(biāo)的變化提示，高粘滯血癥和心力衰竭造成患者肝細(xì)胞損害的修復(fù)，則需要隨著疾病的治療和保肝藥物的應(yīng)用而逐漸好轉(zhuǎn)。

老年人的腎小球?yàn)V過功能是正常成人的50%，腎小管的分泌功能是正常成人的70%，對(duì)內(nèi)生肌酐的清除率降低。在惡性漿細(xì)胞病時(shí)，患者體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞分泌異常M蛋白的重鏈與輕鏈合成失衡，過多生成的輕鏈可自腎小球?yàn)V過，被腎小管重吸收造成腎小管的損傷。M蛋白、輕鏈與多糖的免疫復(fù)合物沉淀于腎臟，引起淀粉樣改變加重腎臟損害。所以，老年患者在罹患惡性漿細(xì)胞病時(shí)，腎臟損害表現(xiàn)格外嚴(yán)重，不能耐受常規(guī)的化療方案治療，是惡性漿細(xì)胞病臨床治療的難題，也是重要的病死原因之一[2-4]。本研究治療結(jié)果還顯示，盡管血漿置換對(duì)肌酐等小分子物質(zhì)有一定的清除，不如血液透析對(duì)患者的腎功能改善效果好，對(duì)于并發(fā)腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者，應(yīng)血漿置換去除患者體內(nèi)大分子物質(zhì)的的同時(shí)，序貫血液透析去除患者體內(nèi)各種病理性成分和炎性介質(zhì)，改善患者的內(nèi)環(huán)境，為后續(xù)治療贏得時(shí)間。

[1]孫黎飛，許 剛，明 匯，等.血漿置換治療惡性漿細(xì)胞疾病療效觀察與護(hù)理要點(diǎn)[J].解放軍護(hù)理雜志，2008，25（8A）：52-54.

[2]Hutchison CA,Cockwell P,Reid S,et al.Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma:In vitro and In vivo.studies.J Am Soc Nephrol,2007,17:266-270.

[3]孫黎飛.治療性血細(xì)胞分離技術(shù)臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2007，24（9）：1112-1114.

[4]Rentzos M,Anyfanti C,Kaponi A,et al.Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy:A 6-year retrospective clinical study of a hospital-based population[J].J Clin Neurosci,2007,14(3):229-2235.